Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит (АС), также известный как болезнь Бехтерева, — системное воспалительное заболеваниеиз группы спондилоартритов, поражающее, главным образом, позвоночник и крестцово-подвздошные суставы.

Читать

Патогенез АС

Причины возникновения АС достоверно неизвестны. Патогенез АС предполагает патологическую активацию иммунного ответа с развитием воспалительной реакции у генетически предрасположенных пациентов.

Причины возникновения АС достоверно неизвестны. Патогенез АС предполагает патологическую активацию иммунного ответа с развитием воспалительной реакции у генетически предрасположенных пациентов [1].

В 1973 году была установлена взаимосвязь лейкоцитарного антигена HLAB27, относящегося к главному комплексу гистосовместимости (MHC) I класса, и АС [2]. Основная физиологическая функция HLA‑B27 заключается в презентации антигенов, распознаваемых CD8+ Т-клетками. Аллель HLAB27 обнаруживается у 90-95% пациентов с болезнью Бехтерева, однако менее 5% HLA-B27-позитивных людей в общей популяции развивают спондилоартриты. С другой стороны, у 20% HLA-B27-позитивных родственников пациентов с АС может развиться заболевание из группы спондилоартритов [3,4]. В настоящее время HLA-B27 остается основным генетическим маркером, определяемым при диагностике АС. Крупномасштабные исследования HLAB27 и других генов MHC у пациентов с АС показали, что генетические взаимосвязи в этом локусе намного сложнее, чем предполагалось изначально. Например, было показано различие в частоте встречаемости аллелей, связанное с этнической изменчивостью, а не с болезнью Бехтерева [5,6]. Тем не менее основной прорыв в исследовании патогенеза заболевания связан с идентификацией генов, не относящихся к MHC, но способствующих развитию АС.

  • непосредственное влияние на антигены, презентуемые с помощью HLA-B27 (презентация артритогенных пептидов или неспособность презентовать защитные пептиды) [8];
  • неправильный фолдинг белка HLA-B27 и активация механизма UPR (unfolded proteinresponse) для поддержания целостной структуры эндоплазматического ретикулума [9,10];
  • взаимодействие свободных тяжелых цепей HLA-B27 с рецепторами NK-клеток (killercell immunoglobulin-likereceptors, KIRs), что, в свою очередь, активирует продукцию интерлейкина-17 [11].

Исследования последнего десятилетия демонстрируют важную роль активации оси IL-23–IL-17 в патогенезе спондилоартритов. IL-17 является одним из ключевых цитокинов, участвующих в патологических изменениях при АС. Семейство IL-17 состоит из шести цитокинов (IL-17A-F), наиболее изученным из которых является IL-17A. IL-17 продуцируется особой субпопуляцией Т-лимфоцитов – Т-хелперы-17 (Th17). Секреция IL-17 стимулирует созревание и усиленную продукцию других провоспалительных цитокинов (факторнекроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкин-6, интерлейкин-1 и др.) рядом клеток, включая фибробласты, макрофаги, эндотелиальные и эпителиальные клетки [12].

Было обнаружено, что уровень IL-17A у пациентов с АС повышен в сыворотке крови, синовиальной жидкости, в полостях межпозвоночных суставов и биоптатах крестцово-подвздошных суставов [13]. Исследования роли IL-17 в развитии спондилоартритов (в первую очередь АС) подтверждают участие этого цитокина как в поддержании воспалительного процесса, повреждении тканей (остеорезобции), так и в избыточной остепролиферации за счет активации мезенхимальных стволовых клеток в области воспаленного энтезиса с последующей дифференцировкой остеобластов и образованием синдесмофита (остеофита) [14-16].

Было показано, что терапия, направленная на ингибирование IL-17A, эффективна при АС как в отношении подавления воспалительного процесса, так и в предупреждении прогрессирования заболевания. Более глубокое понимание роли оси IL-23-IL-17, клеточных источников этих цитокинов и их молекулярной регуляции при АС имеет важное значение для разработки новых терапевтических стратегий [18].

Текущие исследования, связанные с изучением патогенеза АС, сосредоточены на выявлении факторов, являющихся триггерными при развитии заболевания. Предполагается, что бактериальные инфекции могут являться ключевым активатором повышенной экспрессии IL-17 при развитии болезни Бехтерева [19, 20]. При изучении микробиома кишечника пациентов с АС был обнаружен бактериальный дисбаланс [21], при этом повышенное количество бактерий рода Dialister положительно коррелирует с показателями активности болезни [22]. Исследования на трансгенных крысах подтвердили роль HLA‑B27 в изменении микробиоты хозяина [23]. Имеются данные, что стерильные трансгенные мыши не подвержены развитию спондилоартритов [24]. Хламидиоз у модельных мышей SKG способствует развитию аксиального и периферического спондилоартрита, увеита и псориаза, зависящему от факторов некроза опухоли [25]. Таким образом, не исключается потенциальная роль микробиома в патогенезе АС.

Источники

 

  1. Hanson A., Brown MA. Genetics and the causes of ankylosing spondylitis. RheumDisClinNorthAm, 43(3): 401–414 (2017).
  2. Ranganathan V., Gracey E., Brown MA., Inman RD., Haroon N.Pathogenesis of ankylosing spondylitis — recent advances and future directions. NatRevRheumatol,13(6):359–367 (2017).
  3. Bowness, P. Hla B27. Annu. Rev. Immunol. 33, 29–48 (2015).
  4. Reveille JD The genetic basis of spondyloarthritis Annals of the Rheumatic Diseases 2011;70:i44-i50.
  5. Cortes A., Pulit SL., Leo PJ., et al. Major histocompatibility complex associations of ankylosing spondylitis are complex and involve further epistasis with ERAP1. Nat Commun6:7146 (2015).
  6. Kim K., Bang SY., Lee S., et al. An HLA-C amino-acid variant in addition to HLAB*27 confers risk for ankylosing spondylitis in the Korean population. Arthritis Res Ther17:342 (2015).
  7. Sanz-Bravo A., Campos J., Mazariegos MS., et al. Dominant role of the ERAP1 polymorphism R528K in shaping the HLA-B27 Peptidome through differential processing determined by multiple peptide residues. Arthritis Rheumatol 67(3):692–701 (2015).
  8. Kenna TJ., Lau MC., Keith P., et al. Disease-associated polymorphisms in ERAP1 do not alter endoplasmic reticulum stress in patients with ankylosing spondylitis. Genes Immun16(1): 35–42 (2015).
  9. Tran TM., Hong S., Edwan JH., et al. ERAP1 reduces accumulation of aberrant and disulfide-linked forms of HLA-B27 on the cell surface. Mol Immunol 74:10–17 (2016).
  10. Kenna TJ., Brown MA. Immunopathogenesis of ankylosing spondylitis. Int J Clin Rheumatol8(2): 265–274 (2013).
  11. Chen L., Ridley A., Hammitzsch A., et al. Silencing or inhibition of endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) suppresses free heavy chain expression andTh17 responses in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 75(5):916–923 (2016).
  12. Taams, L.S., Steel, K.J.A., Srenathan, U. et al. IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol 14, 453–466 (2018).
  13. Mei, Y. et al. Increased serum IL 17 and IL 23 in the patient with ankylosing spondylitis. Clin. Rheumatol. 30, 269–273 (2011).
  14. Osta B, Lavocat F, Eljaafari A, Miossec P. Effects of interleukin 17A on osteogenic differentiation of isolated human mesenchymal stem cells. Front Immunol. 2014;5:425. doi: 10.3389/fimmu.2014.00425
  15. Gravallese EM, Schett G. Effects of the IL-23–IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018;14:631-40. doi: 10.1038/s41584-018-0091-8
  16. Schett G, Lories RJ, D’Agostino MA, et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-41. doi: 10.1038/nrrheum.2017.188
  17. Ellinghaus, D. et al. Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci. Nat. Genet. 48, 510–518 (2016).
  18. Gracey, E. et al.Sexual dimorphism in the Th17 signature of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheumatol. 68, 679–689 (2016).
  19. Smith, JA.,Colbert, RA. Review: the interleukin 23/interleukin 17 axis in spondyloarthritis pathogenesis: Th17 and beyond. Arthritis Rheumatol. 66, 231–241 (2014).
  20. Asquith, M., Rosenbaum, JT. The interaction between host genetics and the microbiome in the pathogenesis of spondyloarthropathies. Curr. Opin. Rheumatol. 28, 405–412 (2016).
  21. Van de Wiele, T., Van Praet, JT., Marzorati, M., Drennan, MB., Elewaut, D. How the microbiota shapes rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12, 398–411 (2016).
  22. Costello, ME. et al.Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheumatol. 67, 686–691 (2014).
  23. Tito, RY. et al.Dialisteras microbial marker of disease activity in spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 69, 114–121 (2016)
  24. Rehaume, LM. et al.ZAP 70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host, leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice. Arthritis Rheumatol. 66, 2780–2792 (2014).
  25. Baillet, AC. et al.High chlamydia burden promotes tumor necrosis factor-dependent reactive arthritis in SKG mice. Arthritis Rheumatol. 67, 1535–1547 (2015).

 

Читать

Применение биологических препаратов для лечения болезни Бехтерева

Лечение АС направлено на максимальное сохранение качества жизни пациентов посредством контроля симптомов воспаления, предотвращения структурного прогрессирования и сохранения/нормализации физического и социального функционирования.

Лечение АС направлено на максимальное сохранение качества жизни пациентов посредством контроля симптомов воспаления, предотвращения структурного прогрессирования и сохранения/нормализации физического и социального функционирования. Согласно стратегии «Лечение до достижения цели» (“Treattotarget”) целью лечения следует считать ремиссию или (альтернативная цель) низкую активность заболевания, стратегия подразумевает активное назначение противовоспалительной терапии с момента установления диагноза, частый (как минимум каждые 3 мес. до достижения ремиссии, каждые 6 мес. после достижения ремиссии) и объективный (с применением количественных методов) контроль над состоянием пациента, изменение схемы лечения при отсутствии достаточного ответа на терапию. Оптимальное лечение АС должно включать как фармакологические, так и нефармакологические методы, такие как лечебная физкультура (ЛФК), соблюдение здорового образа жизни. Основными лекарственными препаратами, способствующими достижению цели лечения, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибиторы ФНОα (иФНОа) и ингибиторы ИЛ-17 (иИЛ17). Для медикаментозной терапии АС также могут использоваться анальгетики, глюкокортикоиды, базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [1, 2].

НПВП являются препаратами первой линии для лечения АС. НПВП должны назначаться в максимальных терапевтических дозах [1,2]. С точки зрения прогрессирования заболевания длительная терапия НПВП оказывается более эффективной, чем применение короткими курсами для купирования симптомов [3].

В случаях, когда лечение с помощью НПВП неэффективно или плохо переносится пациентом, используются анальгетики, например, парацетамол или трамадол. Они могут использоваться в качестве краткосрочной симптоматической терапии для снижения болевого симптома, но с осторожностью ввиду потенциальных побочных эффектов.

Местные инъекции глюкокортикоидов применяются для быстрого снятия симптомов при энтезите, увеите, периферическом артрите и других локальных воспалительных процессах, однако систематическое введение глюкокортикоидов для лечения АС, как правило, не рекомендуется.

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП), к которым относятся сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид и др., применяются у пациентов с периферическим артритом. Не рекомендуется назначать БПВП пациентам только с аксиальным поражением в связи с отсутствием эффекта. Среди БПВП наиболее эффективным считается сульфасалазин, который рекомендуется назначать пациентам с наличием внеаксиальных проявлений в дозе 2 г/сутки.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) представляют собой лекарственные средства, механизм действия которых направлен на компоненты иммунной системы, отвечающие за развитие воспаления и прогрессирования заболевания. К ГИБП, применяемым при АС, относят:

  • ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНОα): адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, этанерцепт, цертолизумабапэгол;
  • ингибиторы интерлейкина-17А (иИЛ17A): секукинумаб, нетакимаб.

При отсутствии противопоказаний ГИБП должны быть назначены всем пациентам с АС с высокой активностью заболевания (BASDAI > 4 или ASDAS > 2,1) в случае недостаточной эффективности (или непереносимости) двух предшествующих НПВП, назначенных последовательно в полной терапевтической дозе с длительностью применения в целом не менее 4 недель.

Несмотря на отсутствие прямых сравнительных исследований, все генно-инженерные биологические препараты (иФНОа и иИЛ-17А) обладают сходной эффективностью в отношении основных симптомов АС (спондилит, артрит, энтезит). Эффективность ГИБП на ранних стадиях выше, чем на поздних. Тем не менее ГИБП могут быть назначены при любой длительности заболевания и функциональном статусе больного. Учитывая роль ИЛ-17 в патогенезе заболевания и имеющиеся данные о влиянии и ИЛ-17А на торможение структурного прогрессирования, пациенты с риском прогрессирования могут получить наибольшую пользу при назначении и ИЛ-17А.

При назначении ГИБП стоит учитывать риски, связанные с возможными инфекционными заболеваниями и другими нежелательными реакциями, а также учитывать наличие сопутствующей патологии.

Источники

 

  1. Van der Heijde D., Ramiro S., Landewe R., et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis76: 978–991 (2017).
  2. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Лапшина С.А. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и генно-инженерных биологических препаратов для лечения аксиальных спондилоартритов. Рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):474-484.
  3. Kroon FP., van der Burg LR., Ramiro S., Landewé RB., Buchbinder R., Falzon L., van der Heijde D.Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs for Axial Spondyloarthritis: A Cochrane Review. J Rheumatol 43(3): 607–17 (2016)

 

Читать

Что такое анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит (АС), также известный как болезнь Бехтерева, — системное воспалительное заболеваниеиз группы спондилоартритов, поражающее, главным образом, позвоночник и крестцово-подвздошные суставы.

Анкилозирующий спондилит (АС), также известный как болезнь Бехтерева, — системное воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, поражающее, главным образом, позвоночник и крестцово-подвздошные суставы. АС характеризуется постепенно нарастающей болью и скованностью в пояснице, которая затем распространяется на другие отделы позвоночника, воспалительный процесс также может затрагивать суставы с развитием артрита. Хронический воспалительный процесс, протекающий в позвоночнике, может приводить к сращению позвонков между собой (анкилозированию), в связи с чем позвоночник теряет свою гибкость вплоть до полного ограничения подвижности. Заболевание носит системный характер и может затрагивать другие органы и системы (сердечно-сосудистую систему, глаза, почки, легкие).

Обычно заболевание развивается в молодом возрасте, пик заболеваемости приходится на 25-35 лет, у части пациентов первые симптомы возникают до 16 лет. У мужчин АС встречается в 3 раза чаще, чем у женщин. Причина возникновения АС пока не ясна.

Читать

Классификация заболевания

Болезнь Бехтерева, или АС, относится к группе спондилоартритов, которая включает хронические воспалительные заболевания позвоночника и суставов, характеризующихся общими клиническими, рентгенологическими и генетическими особенностями.

Болезнь Бехтерева, или АС, относится к группе спондилоартритов, которая включает хронические воспалительные заболевания позвоночника и суставов, характеризующихся общими клиническими, рентгенологическими и генетическими особенностями [1]. В последнее десятилетие научное сообщество достигло значительного прогресса в понимании основ патогенеза АС, что привело к изменению классификации спондилоартритов. В зависимости от преобладающих симптомов выделяют аксиальный спондилоартрит (преимущественное поражение позвоночника и/или крестцово-подвздошных суставов) и периферический спондилоартрит (основными симптомами являются артрит, энтезит– воспаление области прикрепления сухожилий к кости и дактилит – осевое воспаление пальца). Для диагностики аксиального спондилоартрита могут применяться классификационные критерии Международного общества по изучению спондилоартритов ASAS (Assessment of Spondylo Arthritis international Society), принятые в 2009 году [2]. Аксиальный спондилоартрит, в свою очередь, подразделяется на два типа:

  • рентгенологический аксиальный спондилоартрит, или АС, или болезнь Бехтерева, характеризующийся наличием рентгенологически подтвержденного сакроилеита (воспаление крестцово-подвздошных суставов);
  • нерентгенологический аксиальный спондилоартрит, имеющий схожие симптомы с АС, но не имеющий рентгенологических признаков сакроилеита.

Для диагностики АС применяются Нью-Йоркские классификационные критерии 1984 г. Диагноз устанавливается на основании клинических и рентгенологических признаков АС. Сакроилеит является характерным и важным диагностическим признаком АС, в настоящее время есть возможность более ранней диагностики этого заболевания с помощью МРТ крестцово-подвздошных суставов, при котором выявляются признаки воспаления. Для диагностики АС не существует специфических диагностических лабораторных тестов. При подозрении на АС проводится тестирование на носительство HLA-B27 (гена предрасположенности к АС), наличие которого может быть дополнительным аргументом в пользу диагноза.

При АС кроме поражения позвоночника и крестцово-подвздошных суставов могут отмечаться периферические симптомы: артрит (поражение периферических суставов), энтезит и дактилит. В ряде случаев отмечаются внескелетные (не затрагивающие опорно-двигательный аппарат) проявления АС, к ним относятся: увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза), псориаз, воспалительные заболевания кишечника, поражение сердца (аортит, нарушение проводящей системы) и почек.

В клинической практике для оценки активности и динамики течения АС используется Басовский индекс активности АС (Bath AS Disease Activity Index, BASDAI), рассчитываемый после заполнения специального опросника пациентами и отражающий их субъективные ощущения. Вторым способом оценки активности заболевания является индекс ASDAS (AS Disease Activity Score), включающий, кроме субъективных ощущений пациента, лабораторные показатели системного воспаления (СОЭ или СРБ). В зависимости от динамики индексов и достижения клинически значимого улучшения оценивается эффективность проводимой терапии [3].

Источники

 

  1. Sieper J., Poddubnyy D. Axial spondyloarthritis.Lancet 390, 73–84 (2017)
  2. Proft, F., &Poddubnyy, D. Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis: recent insights and impact of new classification criteria.Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. 129–139 (2018).
  3. Sellasi Fernandez, A., JuanolaRoura, X., Alonso Ruiz, A. et al. Clinical utility of the ASDAS index in comparison with BASDAI in patients with ankylosing spondylitis (Axis Study). Rheumatol Int 37, 1817–1823 (2017).