Безопасность и удержание эффекта

Безопасность

Так, до 48% пациентов с псориазом страдают от псориатического артрита [1], до 20% — от поражений глаз [2]. Кроме того, повышается частота сердечно-сосудистых заболеваний [3], особенно у молодых пациентов, а риск возникновения метаболического синдрома среди пациентов с псориазом в два раза выше, чем у пациентов без псориаза [4].

Метаболический синдром — нарушение обмена веществ, при котором у пациента наблюдается целый комплекс симптомов: увеличивается окружность талии, изменяются лабораторные показатели липидного профиля, повышается уровень глюкозы натощак и артериальное давление. У пациентов с метаболическим синдромом повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения инсулинорезистентности и сахарного диабета, а также неврологических осложнений.

В связи с этим подходы к терапии должны оказывать влияние не только на кожные покровы, но и на весь организм в целом, чего не могут обеспечить накожные средства и фототерапия. Одним из наиболее эффективных и безопасных методов системной терапии является применение биологических или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Особенностью данной группы препаратов является их способность оказывать влияние на сигнальные молекулы иммунной системы — цитокины. В случае с псориазом препараты влияют на цитокины, которые вызывают и поддерживают воспаление и развитие псориатических бляшек.

В России сейчас доступны следующие группы препаратов: ингибиторы интерлейкина-17 (нетакимаб), ингибиторы интерлейкинов-12/23 (устекинумаб), а также уходящие на второй план в терапии псориаза ингибиторы фактора некроза опухолей (адалимумаб, инфликсимаб). По данным клинических исследований, препараты группы ингибиторов интерлейкина-17 являются одними из наиболее эффективных среди ГИБП [5,6].

Каждый из биологических препаратов блокирует какой-то определенный цитокин. Несмотря на то, что это воздействие является точечным, иммунная система пациента может ослабевать [7,8]. Поэтому для всех ГИБП, применяемых в терапии псориаза, противопоказанием являются клинически значимые инфекционные процессы. Кроме того, перед началом лечения ГИБП необходимо пройти обязательный минимум обследований. На настоящий момент список обязательных исследований перед получением терапии биологическими препаратами включает в себя:

• Обследование для исключения активного и латентного туберкулезного процесса
• Обследование для исключения распространенных опасных вирусных инфекций: ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов B и C
• Биохимический и клинический анализы крови
• Общий анализ мочи
• Тест на беременность

Врачу необходимо каждый раз обращать внимание пациента на то, что только четкое выполнение всех рекомендаций поможет избежать возможных нежелательных явлений и максимально быстро получить желаемый эффект от назначенного препарата: быстрое очищение кожи, устранение зуда и шелушения, улучшение состояния суставов и ногтей.

Хотя современные биологические препараты для терапии псориаза довольно безопасны, все же стоит упомянуть о возможных нежелательных явлениях, которые могут возникнуть в случае проведения биологической терапии. Все они указаны в инструкциях по применению препаратов. Среди таких нежелательных явлений можно найти [9,10]:

• Инфекции верхних дыхательных путей
• Изменения показателей общего анализа крови (снижение количества нейтрофилов — нейтропения, снижение количества лейкоцитов — лейкопения)
• Повышение артериального давление
• Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ)

Важным моментом, отражающим степень безопасности биологического препарата, является не только спектр зафиксированных нежелательных явлений в клинических исследованиях, но и факт влияния таких случаев на прекращение терапии. Так, в клинических исследованиях препарата нетакимаб в терапии псориаза не было зафиксировано ни одного случая исключения пациента из исследования по причине нежелательных явлений [5,11,12].

Удержание эффекта

Итак, Вы приняли решение назначить пациенту с псориазом один из препаратов биологической терапии. Что дальше? Необходимо убедить пациента четко соблюдать все рекомендации и следовать схеме приема, которая отражена в инструкции по применению препарата.

Известно, что большинство современных ГИБП обладают быстрым и выраженным терапевтическим эффектом [13], то есть у большинства пациентов число и выраженность псориатических бляшек становится значительно меньше в первые недели терапии, а интенсивность зуда и гиперемии (покраснений) значительно уменьшается. Так, к 12 неделе лечения препаратом нетакимаб примерно 8 из 10 пациентов достигли PASI75, а у трети пациентов было зафиксировано полное очищение кожи (PASI100) [14].

PASI (Psoriasis Area and Severity Index) — индекс распространенности и тяжести псориаза. Представляет собой систему оценки площади поражения кожи и выраженности основных симптомов псориаза. Для каждой области кожного покрова определяется свой индекс по специальной формуле. В качестве критериев эффективности терапии рекомендованы значения снижения показателя PASI не менее чем на 50% и 75%, то есть PASI50 и PASI75 соответственно [15].

Важным свойством ГИБП является иммуногенность, то есть способность вызывать иммунный ответ со стороны организма. На введенный биологический препарат иммунной системой пациента вырабатывают антитела. Эти антитела могут присоединиться к препарату (связывающие антитела) или блокировать его действие (нейтрализующие антитела). Впоследствии воздействие антител может приводить к снижению эффективности используемого биологического препарата. Поэтому чем ниже иммуногенность препарата, тем дольше он будет эффективен для конкретного пациента при регулярном использовании [16].

Помимо эффективности препарата, его иммуногенности и четкого соблюдения режима дозирования, важным фактором для проведения длительного лечения является безопасность лекарственного средства [17]. Это связано с тем, что даже при высокой эффективности и удобстве применения серьезное нежелательное явление может стать причиной отмены терапии препаратом.

Таким образом, новые классы биологических препаратов, появляющиеся в терапии псориаза, представляют собой более эффективные, удобные для применения и относительно безопасные препараты. В качестве примера можно привести препарат нетакимаб — оригинальный российский ГИБП, ингибитор интерлейкина-17. В клинических исследованиях нетакимаб показал высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности, в большинстве случаев сопоставимый с плацебо [14,18,19]. Нетакимаб также обладает низкой иммуногенностью, что в перспективе позволяет применять его более длительное время с сохранением терапевтического ответа. По данным проведенных клинических исследований, более 90% пациентов сохраняют ответ на терапию, достигнутый к 12 неделе терапии, даже через год лечения нетакимабом [18].

Псориатический артрит (ПсА) является гетерогенным многофакторным воспалительным заболеванием, при котором кроме поражения суставов и кожи могут отмечаться многочисленные внесуставные иммуноопосредованные проявления, в частности воспалительные заболевания кишечника и увеит. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с ПсА страдают также от сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, метаболический синдром, диабет, остеопороз, злокачественные новообразования, жировой гепатоз, депрессию и тревожность [1]. Для оптимального результата лечения и безопасности проводимой терапии кроме клинических проявлений ПсА необходимо принимать во внимание сопутствующую патологию.

Сердечно-сосудистые заболевания являются одними из наиболее серьезных сопутствующих заболеваний при ревматических заболеваниях в целом и при ПсА в частности. Системный воспалительный ответ при ПсА сопровождается развитием инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ПсА выше на 43% по сравнению с общей популяцией, риск возникновения сердечно-сосудистых событий выше на 55%. Риски развития инфаркта миокарда, цереброваскулярных заболеваний и сердечной недостаточности у пациентов с ПсА выше на 68%, 22% и 31% соответственно по сравнению с общей популяцией [2]. Коррекцию традиционных факторов кардиоваскулярного риска необходимо проводить согласно национальным рекомендациям для общей популяции. Всем больным ПсА рекомендуется придерживаться здорового образа жизни, который включает регулярные физические упражнения в рамках комплекса лечебной физкультуры для больных с заболеванием опорно-двигательного аппарата не менее 30 минут 5 раз в неделю, контроль за индексом массы тела (в пределах 18,5–24,5), снижение потребления алкоголя и отказ от курения.

Риск развития сахарного диабета у пациентов с ПсА на 43% выше, чем в общей популяции [3]. Пациенты с ПсА чаще имеют метаболический синдром и ожирение, причем ожирение является предиктором плохого ответа на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и ингибиторами (и)ФНОα [4, 5].

Безопасность

Для лечения больных ПсА применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), БПВП, таргетные синтетические БПВП (тсБПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [6–8]. При назначении терапии необходимо учитывать коморбидный фон пациента.

До начала назначения НПВП следует оценить потенциальные риски от их применения со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

ГК рекомендуется применять в виде внутрисуставного введения больным с активным ПсА для уменьшения симптомов артрита, дактилита, энтезита. Длительное системное лечение ПсА глюкокортикоидами проводить не рекомендуется в связи с риском развития нежелательных реакций, характерных для ГК терапии (повышение АД, тахикардия, стероидный диабет, метаболические нарушения и т.п.), обострения псориаза или возникновения пустулезной формы после отмены лечения. При наличии сахарного диабета рекомендуется максимально ограничить применение ГК. Эксперты признают возможным (с осторожностью) применение системных ГК в максимально низких дозах, если другой возможности блокировать воспаление нет [6–8].

Пациентам с неалкогольным повреждением печени, вирусными заболеваниями печени БПВП следует назначать с осторожностью из-за риска развития фиброза печени. Среди БПВП для лечения периферического артрита и дактилита чаще всего используется метотрексат. Перед назначением метотрексата следует оценить факторы риска возникновения нежелательных реакций, исследовать общий анализ крови, функцию печени, выполнить тест на беременность, исследование на маркеры вирусных инфекций (ВИЧ, гепатиты В и С), провести рентгенографическое исследование грудной клетки. На фоне лечения метотрексатом наиболее частыми НР являются: лейкопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность, тошнота, рвота, афтозный стоматит, возрастает риск развития инфекционных заболеваний. Мониторинг безопасности и переносимости терапии метотрексатом следует проводить во время каждого визита пациентов. Метотрексат в парентеральной форме характеризуется более высокой эффективностью по влиянию на активность заболевания из-за большей биодоступности, а также меньшим риском возникновения НР, особенно со стороны ЖКТ [6–8].

К ГИБП, зарегистрированным для лечения ПсА относят: иФНОα – инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), голимумаб (ГОЛ), цертолизумаба пэгол (ЦЗП), этанерцепт (ЭТН); ингибиторы интерлейкинов (ИЛ)-12/23 – устекинумаб (УСТ), иИЛ-17 – секукинумаб (СЕК), иксекизумаб (ИКС), нетакимаб (НТК); ингибитор ко-стимуляции Т-лимфоцитов – абатацепт.

При выборе ГИБП рекомендуется учитывать наличие у пациента сопутствующих заболеваний, наличие сопутствующих вирусных и инфекционных заболеваний (например, герпетическая инфекция, вирусные гепатиты, латентный туберкулез и т.п.); возможность длительного и безопасного применения ГИБП (выживаемость терапии) и др. По результатам клинических исследований и пострегистрационному опыту применения ингибиторы ИЛ-17 отличаются меньшим риском возникновения и/или обострения серьезных инфекций, малигнизации, иммуногенности при длительном применении [10, 11].

Учитывая иммуносупрессивное действие всех ГИБП, перед их назначением необходимо исключать клинически значимые инфекционные процессы. На настоящий момент, кроме рутинного клинического обследования, список обязательных исследований перед получением терапии биологическими препаратами включает в себя:

• Скрининг на наличие активной или латентной туберкулезной инфекции перед назначением ГИБП. Повторные обследования для выявления туберкулезной инфекции следует проводить каждые 6 мес. в ходе лечения ГИБП и через 6 мес. после окончания терапии. Скрининг на туберкулез включает сочетание рентгенографии органов грудной клетки с одним из следующих методов: кожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест®) и/или туберкулинодиагностика высвобождения ИФНγ in vitro (QuantiFERON©-TBGold).
• Скрининговое обследование на вирусные гепатиты B/С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Врачу необходимо тщательно мониторировать состояние пациента на фоне лечения ГИБП, а также обращать внимание пациента на то, что только четкое выполнение всех рекомендаций поможет избежать возможных нежелательных явлений и максимально быстро получить желаемый эффект от назначенного препарата.

Удержание эффекта

Известно, что все ГИБП обладают потенциальной иммуногенностью, т. е. способностью индуцировать нежелательный иммунный ответ с образованием антител к препарату, что может приводить к уменьшению концентрации ГИБП и снижению клинического ответа [12]. Иммуногенность препарата во многом зависит от структуры молекулы, химерные моноклональные антитела, к которым относится инфликсимаб, характеризуются более высокой иммуногенностью по сравнению с гуманизированными и полностью идентичными человеческими молекулами. Так, частота обнаружения антител к инфликсимабу составляет от 4,5 до 50% у больных ПсА, к адалимумабу – от 0 до 55%, к устекинумабу от 7,8 до 11% [13]. Очень низкую иммуногенность продемонстрировали иИЛ-17А, в частности при применении нетакимаба антитела к препарату регистрировались менее чем у 0,5% пациентов [14]. Развитие вторичной неэффективности является одной из причин прекращения терапии ГИБП. На фоне терапии иФНОα в течение 12 месяцев на терапии остаются 90-68% пациентов, через 2 года 89-59%, основными причинами отмены терапии служат недостаточная эффективность (63%) и нежелательные явления (37%) [15].

Анкилозирующий спондилит (АС), или болезнь Бехтерева – хроническое системное воспалительное заболевание, для которого кроме поражения опорно-двигательного аппарата характерны внесуставные проявления: увеит, нарушение проводимости сердца, аортит, поражение клапанного аппарата сердца, IgA-нефропатия. Несмотря на относительно молодой возраст пациентов, при АС повышен риск развития ряда коморбидных заболеваний, наиболее частые из которых: артериальная гипертензия, дислипидемия, поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек.

У пациентов с АС выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, причинами которых чаще всего являются: атеросклероз сосудов, артериальная гипертензия (АГ), ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, курение. Вклад системного воспалительного процесса в развитие сердечно-сосудистой патологии подтверждает выявленная корреляция активности болезни, показателей острофазовых белков и дислипидемии [1, 2]. Поражения почек, наиболее частыми из которых являются IgA-нефропатия и вторичный амилоидоз, могут отмечаться, по разным данным, от 1,2 до 13,3% [3–5]. Данные факторы необходимо учитывать при назначении терапии.

Безопасность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются неотъемлемой частью лечения пациентов с АС, эти препараты при длительном приеме, с одной стороны, оказывают обезболивающий, противовоспалительный и даже болезнь-модифицирующий эффект, а с другой – могут вызвать нежелательные реакции. В частности, со стороны ЖКТ частота нежелательных явлений варьируется от 17 до 28% [6]. Желудочно-кишечные кровотечения возникают у 1% больных, регулярно принимающих НПВП не менее 6 мес., и у 2,4%, получавших НПВП в течение года [7]. Мониторинг безопасности лечения должен начинаться с оценки факторов риска развития нежелательных реакций, связанных с приемом НПВП. С подробной градацией факторов риска по их значимости и алгоритмом выбора НПВП в зависимости от наличия факторов риска можно ознакомиться в клинических рекомендациях «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» [8]. После начала лечения предполагается регулярный мониторинг безопасности с целью своевременного выявления нежелательных явлений, их устранения или уменьшения (при невозможности устранения).

При применении ГИБП при АС необходимо также оценивать наличие у пациента внескелетных проявлений и сопутствующих заболеваний. При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) рекомендуется использовать только моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол), а при увеите их эффективность несколько выше, чем у растворимых рецепторов (этанерцепт); при невозможности применения моноклональных антител к ФНОα у больных АС с увеитом этанерцепт может быть адекватной заменой. Этанерцепт способен вызвать ухудшение течения/активацию ВЗК [9, 10]. В клинических исследованиях секукинумаба наблюдалось усугубление течения болезни Крона, в некоторых случаях тяжелое [11, 12]. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов из группы иИЛ-17 пациентам с обострением ВЗК.

Учитывая иммуносупрессивное действие всех ГИБП, перед их назначением необходимо исключать клинически значимые инфекционные процессы. На настоящий момент, кроме рутинного клинического обследования, список обязательных исследований перед получением терапии биологическими препаратами включает в себя:

• Скрининг на наличие активной или латентной туберкулезной инфекции перед назначением ГИБП. Повторные обследования для выявления туберкулезной инфекции следует проводить каждые 6 мес. в ходе лечения ГИБП и через 6 мес. после окончания терапии. Скрининг на туберкулез включает сочетание рентгенографии органов грудной клетки с одним из следующих методов: кожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест®) и/или туберкулинодиагностика высвобождения ИФНγ in vitro (QuantiFERON©-TBGold).
• Скрининговое обследование на вирусные гепатиты B/С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Врачу необходимо тщательно мониторировать состояние пациента на фоне лечения ГИБП, а также обращать внимание пациента на то, что только четкое выполнение всех рекомендаций поможет избежать возможных нежелательных явлений и максимально быстро получить желаемый эффект от назначенного препарата.

Удержание эффекта

Известно, что все ГИБП обладают потенциальной иммуногенностью, т. е. способностью индуцировать нежелательный иммунный ответ с образованием антител к препарату, что может приводить к уменьшению концентрации ГИБП и снижению клинического ответа [13]. Иммуногенность препарата во многом зависит от структуры молекулы, химерные моноклональные антитела, к которым относится инфликсимаб, характеризуются более высокой иммуногенностью по сравнению с гуманизированными и полностью идентичными человеческими молекулами [14]. Так, частота обнаружения антител к инфликсимабу составляет от 12–44% у больных ревматоидным артритом и до 29% у пациентов с АС, к адалимумабу – от 1 до 87%, к этанерцепту – от 0 до 18% [14–15]. Очень низкую иммуногенность продемонстрировали иИЛ-17А, в частности при применении нетакимаба антитела регистрировались менее чем у 0,5% пациентов. В целом, при развитии вторичной неэффективности иФНОα предпочтительно переводить пациента на препарат с другой структурой молекулы [16].