Псориатический артрит (ПсА) является гетерогенным многофакторным воспалительным заболеванием, при котором кроме поражения суставов и кожи могут отмечаться многочисленные внесуставные иммуноопосредованные проявления, в частности воспалительные заболевания кишечника и увеит. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с ПсА страдают также от сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, метаболический синдром, диабет, остеопороз, злокачественные новообразования, жировой гепатоз, депрессию и тревожность [1]. Для оптимального результата лечения и безопасности проводимой терапии кроме клинических проявлений ПсА необходимо принимать во внимание сопутствующую патологию.
Сердечно-сосудистые заболевания являются одними из наиболее серьезных сопутствующих заболеваний при ревматических заболеваниях в целом и при ПсА в частности. Системный воспалительный ответ при ПсА сопровождается развитием инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ПсА выше на 43% по сравнению с общей популяцией, риск возникновения сердечно-сосудистых событий выше на 55%. Риски развития инфаркта миокарда, цереброваскулярных заболеваний и сердечной недостаточности у пациентов с ПсА выше на 68%, 22% и 31% соответственно по сравнению с общей популяцией [2]. Коррекцию традиционных факторов кардиоваскулярного риска необходимо проводить согласно национальным рекомендациям для общей популяции. Всем больным ПсА рекомендуется придерживаться здорового образа жизни, который включает регулярные физические упражнения в рамках комплекса лечебной физкультуры для больных с заболеванием опорно-двигательного аппарата не менее 30 минут 5 раз в неделю, контроль за индексом массы тела (в пределах 18,5–24,5), снижение потребления алкоголя и отказ от курения.
Риск развития сахарного диабета у пациентов с ПсА на 43% выше, чем в общей популяции [3]. Пациенты с ПсА чаще имеют метаболический синдром и ожирение, причем ожирение является предиктором плохого ответа на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и ингибиторами (и)ФНОα [4, 5].
Безопасность
Для лечения больных ПсА применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), БПВП, таргетные синтетические БПВП (тсБПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [6–8]. При назначении терапии необходимо учитывать коморбидный фон пациента.
До начала назначения НПВП следует оценить потенциальные риски от их применения со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.
ГК рекомендуется применять в виде внутрисуставного введения больным с активным ПсА для уменьшения симптомов артрита, дактилита, энтезита. Длительное системное лечение ПсА глюкокортикоидами проводить не рекомендуется в связи с риском развития нежелательных реакций, характерных для ГК терапии (повышение АД, тахикардия, стероидный диабет, метаболические нарушения и т.п.), обострения псориаза или возникновения пустулезной формы после отмены лечения. При наличии сахарного диабета рекомендуется максимально ограничить применение ГК. Эксперты признают возможным (с осторожностью) применение системных ГК в максимально низких дозах, если другой возможности блокировать воспаление нет [6–8].
Пациентам с неалкогольным повреждением печени, вирусными заболеваниями печени БПВП следует назначать с осторожностью из-за риска развития фиброза печени. Среди БПВП для лечения периферического артрита и дактилита чаще всего используется метотрексат. Перед назначением метотрексата следует оценить факторы риска возникновения нежелательных реакций, исследовать общий анализ крови, функцию печени, выполнить тест на беременность, исследование на маркеры вирусных инфекций (ВИЧ, гепатиты В и С), провести рентгенографическое исследование грудной клетки. На фоне лечения метотрексатом наиболее частыми НР являются: лейкопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность, тошнота, рвота, афтозный стоматит, возрастает риск развития инфекционных заболеваний. Мониторинг безопасности и переносимости терапии метотрексатом следует проводить во время каждого визита пациентов. Метотрексат в парентеральной форме характеризуется более высокой эффективностью по влиянию на активность заболевания из-за большей биодоступности, а также меньшим риском возникновения НР, особенно со стороны ЖКТ [6–8].
К ГИБП, зарегистрированным для лечения ПсА относят: иФНОα – инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), голимумаб (ГОЛ), цертолизумаба пэгол (ЦЗП), этанерцепт (ЭТН); ингибиторы интерлейкинов (ИЛ)-12/23 – устекинумаб (УСТ), иИЛ-17 – секукинумаб (СЕК), иксекизумаб (ИКС), нетакимаб (НТК); ингибитор ко-стимуляции Т-лимфоцитов – абатацепт.
При выборе ГИБП рекомендуется учитывать наличие у пациента сопутствующих заболеваний, наличие сопутствующих вирусных и инфекционных заболеваний (например, герпетическая инфекция, вирусные гепатиты, латентный туберкулез и т.п.); возможность длительного и безопасного применения ГИБП (выживаемость терапии) и др. По результатам клинических исследований и пострегистрационному опыту применения ингибиторы ИЛ-17 отличаются меньшим риском возникновения и/или обострения серьезных инфекций, малигнизации, иммуногенности при длительном применении [10, 11].
Учитывая иммуносупрессивное действие всех ГИБП, перед их назначением необходимо исключать клинически значимые инфекционные процессы. На настоящий момент, кроме рутинного клинического обследования, список обязательных исследований перед получением терапии биологическими препаратами включает в себя:
- Скрининг на наличие активной или латентной туберкулезной инфекции перед назначением ГИБП. Повторные обследования для выявления туберкулезной инфекции следует проводить каждые 6 мес. в ходе лечения ГИБП и через 6 мес. после окончания терапии. Скрининг на туберкулез включает сочетание рентгенографии органов грудной клетки с одним из следующих методов: кожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест®) и/или туберкулинодиагностика высвобождения ИФНγ in vitro (QuantiFERON©-TBGold).
- Скрининговое обследование на вирусные гепатиты B/С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Врачу необходимо тщательно мониторировать состояние пациента на фоне лечения ГИБП, а также обращать внимание пациента на то, что только четкое выполнение всех рекомендаций поможет избежать возможных нежелательных явлений и максимально быстро получить желаемый эффект от назначенного препарата.
Удержание эффекта
Известно, что все ГИБП обладают потенциальной иммуногенностью, т. е. способностью индуцировать нежелательный иммунный ответ с образованием антител к препарату, что может приводить к уменьшению концентрации ГИБП и снижению клинического ответа [12]. Иммуногенность препарата во многом зависит от структуры молекулы, химерные моноклональные антитела, к которым относится инфликсимаб, характеризуются более высокой иммуногенностью по сравнению с гуманизированными и полностью идентичными человеческими молекулами. Так, частота обнаружения антител к инфликсимабу составляет от 4,5 до 50% у больных ПсА, к адалимумабу – от 0 до 55%, к устекинумабу от 7,8 до 11% [13]. Очень низкую иммуногенность продемонстрировали иИЛ-17А, в частности при применении нетакимаба антитела к препарату регистрировались менее чем у 0,5% пациентов [14]. Развитие вторичной неэффективности является одной из причин прекращения терапии ГИБП. На фоне терапии иФНОα в течение 12 месяцев на терапии остаются 90-68% пациентов, через 2 года89-59%, основными причинами отмены терапии служат недостаточная эффективность (63%) и нежелательные явления (37%) [15].