Клинические исследования
Фаза III
Исследование продолжается. Завершены 24 недели исследования.
Исследование проводится на территории РФ и Республики Беларусь.
Цель исследования: Изучить эффективность и безопасность нетакимаба в сравнении с плацебо у пациентов с псориатическим артритом.
Популяция пациентов: 194 пациента с активным псориатическим артритом несмотря на стандартную терапию (наличие ≥ 3 болезненных суставов из 66 и ≥ 3 припухших суставов из 68).
Лечение: Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 одну из 2-х групп исследования и получали нетакимаб в дозе 120 мг или плацебо в виде подкожных инъекций еженедельно первые 3 недели (индукция) и далее 1 раз в 2 недели до недели 10 включительно, затем каждые 4 недели начиная с недели 14. На неделе 16 оценивалась эффективность проводимой терапии, пациенты из группы плацебо, достигшие ACR20 продолжали получать плацебо на неделе 18 и 22, пациенты не достигшие ACR20 получали нетакимаб в дозе 120 мг на неделе 18 и 22. На 24-й неделе завершен заслепленный период исследования, у пациентов была определена эффективность терапии (первичная конечная точка — ACR20). Начиная с недели 26 все пациенты получают терапию нетакимаб в дозе 120 мг каждые 4 недели.
Исследование продлится до 3-х лет
Первичная конечная точка: ACR20 на неделе 24.
Дополнительные конечные точки для оценки эффективности (1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 30, 38, 46, 54 62, 70, 78, 86, 94, 102, 114, 126, 138, 146 и 154 неделя): ACR20/50/70, PsARC, DAS28-CRP, HAQ-DI, DAPSA, PASI75/90/100, NAPSI, LEI, LDI ASDAS-СРБ BASDAI, оценка боли в течение суток, C-реактивный белок, оценка числа болезненных и припухших суставов (из 68/66). На неделе 2, 4, 8, 16, 24, 38, 54, 78, 102, 126 и 154: WPAI, EuroQol 5D, DLQI. На неделе 16, 24, 54 78, 102, 126 и 154: доля пациентов, достигших минимальной активности заболевания. На неделе 24, 54, 102 и 154: доля пациентов с отсутствием рентгенологической прогрессии (изменение модифицированного (van der Heijde) балла по методу Шарпа ≤ 0), SF-36.
Оценка безопасности (0-52 неделя): частота развития нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления, нежелательные явления 3-4 степени токсичности в каждой группе;частота случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития нежелательных явлений.
Оценка иммуногенности: частота образования связывающих и нейтрализующих антител к препарату нетакимаб.
Основные исходные характеристики пациентов с псориатическим артритом
| Показатель | Нетакимаб (n=97) | Плацебо (n=97) |
|---|---|---|
| Длительность заболевания (месяцы) | 63,1 | 68,2 |
| Индекс DAPSA | 32,2 (73,12) | 33,5 (77,49) |
| Количество болезненных суставов (68) | 12,9 (9,97) | 12,0 (9,88) |
| Количество припухших суставов (66) | 7,0 (4,93) | 7,2 (7,18) |
| Индекс ASDAS-СРБ | N=54 | N=50 |
| 3,4 (1,16) | 3,4 (1,28) | |
| Индекс BASDAI | 5,58 (1,8) | 5,79 (1,94) |
| Индекс LDI | N=30 | N=31 |
| 75,72 (89,96) | 98,50 (113,03) | |
| Индекс LEI | N=46 | N=48 |
| 2,3 (1,4) | 2,6 (1,3) | |
| Терапия | N = 97 | N = 97 |
| НПВП | 97 (100%) | 97 (100%) |
| Приём метотрексата на момент скрининга | 83 (85,57%) | 83 (85,57%) |
| Предшествующая терапия иФНОα | 22 (22,68%) | 17 (17,53%) |
В исследование включались пациенты с активным ПсА (наличие на скрининге 3-х или более болезненных суставов из 68 и 3-х или более припухших суставов из 66 несмотря на предшествующую терапию БПВП и/или ингибиторами ФНОα). Исследуемые группы были сопоставимы по основным характеристикам ПсА и предшествующей терапии заболевания. 77,3% пациентов в группе нетакимаба были ГИБП-наивными.
Первичной конечной точкой оценки эффективности являлось достижение ACR20 на неделе 24. В группе нетакимаба доля пациентов, достигших ACR20 на неделе 24, составила 82,5% пациентов, в группе плацебо — 9,3% (р<0,0001).
Доли пациентов, достигших ACR20/50/70, PsARC, MDA на 24 неделе терапии
Сравнение дополнительных параметров для оценки эффективности также подтвердило результаты, полученные при оценке первичной конечной точки. Так оценка ACR20/50/70, PsARC, минимальная активность заболевания (MDA) показала, что группа исследуемого препарата характеризовалась достоверно большей частотой достижения указанных ответов, в сравнении с плацебо.
Максимальная скорость формирования ответа на терапию нетакимабом была зафиксирована на протяжении первого месяца лечения. Уже через неделю после первого введения нетакимаба около 14% пациентов отмечали улучшение, соответствующее ACR20.
Доли пациентов, достигших ACR20 в каждой точке оценки на протяжении
24 недель исследования.
Показано достоверное превосходство нетакимаба над плацебо для ответов ACR50/70 начиная с недели 2 и 4 (р<0,05).
Доли пациентов, достигших ACR50/70 в каждой точке оценки
на протяжении 24 недель исследования.
Более 50% пациентов отвечают на терапию нетакимабом по критериям PsARC уже на 2 неделе терапии.
Доли пациентов, достигших ответа на терапию по критериям PsARC
40% пациентов достигают минимальной активности заболевания к 16 неделе терапии нетакимабом.
Доли пациентов, достигших минимальной активности заболевания на неделе
16 (А) и неделе 24 (Б)
Нетакимаб демонстрирует выраженный терапевтический эффект в отношении аксиальных проявлений ПсА.
Динамика изменения индексов, характеризующих аксиальные проявления ПсА (BASDAI, ASDAS-СРБ, боль в спине), по сравнению со скринингом на 24 неделе терапии
Изменение индекса ASDAS-CРБ (А) и индекса BASDAI (Б) относительно исходных значений в ходе 24 недель терапии
На протяжении анализируемого периода отмечалось значимое снижение индексов ASDAS-СРБ и BASDAI в группе нетакимаба, в то время как в группе Плацебо динамика практически отсутствовала. Максимальная выраженность изменений индекса ASDAS-СРБ в группе нетакимаба отмечалась в первые 4 недели от начала терапии, улучшение по индексу BASDAI формировалось несколько медленнее и достигало своего максимума к неделе 8. Достигнутый уровень улучшения сохранялся вплоть до недели 24.
Значимое снижение боли в спине у пациентов с болью в спине на скрининге, на фоне применения нетакимаба регистрировалось уже в первые 2 недели терапии.
Изменение выраженности боли в спине относительно исходного уровня
Изменение выраженности боли в спине относительно исходного уровня
На фоне терапии нетакимабом отмечалось уменьшение активности энтезита. Достоверные различия были зафиксированы на обеих точках оценки и были связаны с уменьшением энтезита в группе нетакмиаба и отсутствием динамики в группе Плацебо.
Динамика индекса LEI по сравнению со скринингом в ходе 24 недели терапии
Установлено выраженное снижение активности псориатического артрита согласно индексу DAPSA на фоне терапии нетакимабом с максимальной интенсивностью динамики в первые 8 недель и дальнейшими положительными изменениями вплоть до недели 24. При этом в группе Плацебо индекс DAPSA незначительно колебался относительно исходных значений.
Динамика изменения индекса DAPSA относительно исходных значений
на протяжении 24 недель терапии
Нетакимаб демонстрирует выраженный и быстрый эффект в отношении кожных проявлений псориаза при ПсА. Начиная с недели 4 доля пациентов, достигших PASI75/90/100 в группе нетакимаба, значимо превосходила таковую в группе Плацебо, при этом доля ответчиков по каждому варианту оценки индекса PASI (75%, 90% или 100% улучшение) постепенно нарастала.
Более 50% пациентов на фоне терапии нетакимабом достигли полного очищения кожных покровов (PASI100) на неделе 24.
** p<0,005 в сравнении с плацебо
Доли пациентов, достигших PASI 75/100 в каждой точке оценки на протяжении 24 недель исследования
Терапия нетакимабом сопровождалась улучшением качества жизни пациентов с ПсА при оценке по индексу DLQI (опросник оценки влияния поражения кожных покровов на качество жизни пациентов).
На протяжении 24 недель исследования отмечалась статистически значимая положительная динамика индекса DLQI в группе нетакимаба. Максимальная выраженность изменений отмечалась на протяжении первого месяца терапии. При этом в группе Плацебо значимая динамика качества жизни при оценке по индексу DLQI не зафиксирована.
** p= 0,0012 5 в сравнении с плацебо
Изменение результатов оценки влияния поражения кожи на качество жизни согласно опроснику DLQI относительно исходных значений в течение 24 недель
При оценке качества жизни с применением опросника EuroQol 5D-5L в группе нетакимаба отмечалось изменение всех оцениваемых параметров (подвижность, уход за собой, привычная повседневная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия) с увеличением доли пациентов оценивающих выраженность тех или иных изменений как минимальные или средней выраженности и уменьшением доли пациентов, оценивающих нарушения данных параметров как выраженные. Оценка изменений по ВАШ свидетельствовала об улучшении состояния пациентов. Наибольшая выраженность изменений отмечалась в первые 2 месяца после начала лечения. Значимая положительная динамика в группе Плацебо отсутствовала.
На фоне терапии нетакимабом отмечалось уменьшение отрицательного влияния псориатического артрита на работоспособность и повседневную жизнь пациентов, оцененную с помощью опросника WPAI.
Безопасность
На протяжении анализируемого периода наиболее часто регистрировались нежелательные явления (НЯ), относящиеся к лабораторным и инструментальным отклонениям, нарушениям со стороны крови и лимфатической системы. Преимущественно зарегистрированные НЯ имели легкую и умеренную степень тяжести (1-2) по СТСАЕ 4.03.
Инфекционные заболевания возникали у 11,3% пациентов, получавших терапию неаткимабом, и у 6,2% пациентов, получавших Плацебо (p = 0,2042). Все инфекционные заболевания были лёгкой или средней степени тяжести.
| Параметр | Нетакимаб (n = 97), n (%) | Плацебо (n = 97), n (%) | Значение р | |
|---|---|---|---|---|
| Любые нежелательные явления (НЯ) | 12 (12.37) | 7 (7.22) | 0.2271 | |
| Серьёзные нежелательные явления (СНЯ) | 0 (0) | 0 (0) | — | |
| НЯ 3-4 степени тяжести | 1 (1.03) | 2 (2.06) | 1.0000 | |
| Постинъекционные реакции | 0 (0) | 0 (0) | — | |
| Наиболее частые НЯ | ||||
| Гиперхолестеринемия | 12 (12.37) | 1 (1.03) | 0.0025 | |
| Повышение АЛТ | 6 (6.19) | 3 (3.09) | 0.4974 | |
| Нейтропения | 6 (6.19) | 2 (2.06) | 0.2787 | |
| Лимфопения | 4 (4.12) | 5 (5.15) | 1.0000 | |
| Гипербилирубинемия | 3 (3.09) | 1 (1.03) | 0.6211 | |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 3 (3.09) | 2 (2.06) | 1.0000 | |
| ОРВИ | 3 (3.09) | 3 (3.09) | 1.0000 | |
| Повышение систолического АД | 4 (4.12) | 1 (1.03) | 0.3685 | |
| Гипергликемия | 3 (3.09) | 1 (1.03) | 0.6211 | |
| НЯ 3-4 степени тяжести | ||||
| Артериальная гипертензия | 1 (1.03) | 0 (0) | 1.0000 | |
| Лимфопения | 0 (0) | 2 (2.06) | 0.4974 | |
НЯ — нежелательные явления; СНЯ — серьезные нежелательные явления
Иммуногенность
Терапия нетакимабом не сопровождалась формированием антител к препарату в течение анализируемого периода исследования.
Применение нетакимаба в дозе 120 мг приводит к быстрому и выраженному терапевтическому эффекту в отношении основных клинических проявлений псориатического артрита, достоверно превосходящему Плацебо.
Терапия нетакимабом сопровождалась улучшением качества жизни и работоспособности пациентов.
Отмечен благоприятный профиль безопасности нетакимаба у пациентов с псориатическим артритом.
Фаза III
Исследование продолжается. Завершены 52 недели исследования.
Исследование проводится на территории РФ и Республики Беларусь.
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность препарата нетакимаб по сравнению с плацебо у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом.
Популяция пациентов: 228 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом несмотря, на стандартную терапию, включающую НПВП +/- ≤ 2 иФНОα.
Лечение: пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из 2 групп: пациенты в первой группе получали нетакимаб в дозе 120 мг в виде подкожных инъекций еженедельно первые 3 недели (индукция и далее 1 раз в 2 недели до недели 14 включительно, пациенты во второй группе получали плацебо по такой же схеме. На неделе 16 оценивалась эффективность терапии в обеих группах.
Далее пациенты из первой группы продолжали получать терапию нетакимабом в дозе 120 мг каждые 2 недели, пациенты из группы плацебо, достигшие ответа ASAS20, были исключены из исследования, пациентам, не достигшим ASAS20, назначен нетакимаб в дозе 120 мг на неделе 16, 17, 18 и далее каждые 2 недели. Продолжительность исследования 3 года.
Первичная конечная точка: ASAS40 к 16-й неделе.
Дополнительные конечные точки для оценки эффективности (4-я, 8-я, 12-я, 16-я, 24-я, 36-я, 52-я недели): ASAS20, ASAS40, ASAS5/6, ASAS частичная ремиссия BASDAI, BASMI, MASES, экскурсия грудной клетки, BASFI, ASDAS-CRP, оценка боли в течение суток, C-реактивный белок, оценка числа болезненных и припухших суставов. На неделе 16, 36, 52: SF36 и WPAI. На неделе 16 и 52: ASspiMRI, SPARCC.
Оценка безопасности (0-52 неделя): частота развития нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления, нежелательные явления 3-4 степени токсичности в каждой группе; частота случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития нежелательных явлений.
Оценка иммуногенности: частота образования связывающих и нейтрализующих антител к препарату нетакимаб.
Основные исходные характеристики пациентов с анкилозирующим спондилитом
| Показатель | Нетакимаб (n=114) | Плацебо (n=144) |
|---|---|---|
| Возраст (годы) | 39,6 (9,7) | 38,6 (10,3) |
| Длительность заболевания (месяцы) | 54,3 (57,5) | 50,0 (49,7) |
| BASDAI | 6,1 (1,6) | 6,3 (1,5) |
| Интенсивность боли в спине (балл) | 6,7 (1,7) | 6,8 (1,5) |
| ASDAS-CRP | 3,9 (0,9) | 4,0 (0,9) |
| С-реактивный белок (мг/л) | 24,5 (26,6) | 28,5 (31,9) |
| BASFI | 4.7 (2.4) | 5.3 (2.4) |
| Предшествующая терапия | ||
| НПВП | 114 (100%) | 114 (100%) |
| Метотрексат | 19 (16,7%) | 15 (13,2%) |
| Сульфасалазин | 39 (34,2%) | 49 (43,0%) |
| Глюкокортикоиды | 29 (25,4%) | 22 (19,3%) |
| Ингибиторы ФНОα | 28 (24,6%) | 25 (21,9%) |
| один иФНОα | 26 (22,8%) | 23 (20,2%) |
| два иФНОα | 2 (1,8%) | 2 (1,8%) |
В исследование включались пациенты с активным АС, несмотря на стандартную терапию. Исследуемые группы были сопоставимы по основным характеристикам анкилозирующего спондилита и предшествующей терапии заболевания. 75,4% пациентов в группе нетакимаба были ГИБП-наивными.
Первичной конечной точкой оценки эффективности являлось достижение ASAS40 на неделе 16. В группе нетакимаба доля пациентов, достигших ASAS40 на неделе 16, составила 40,4% пациентов, в группе плацебо — 2,6% (р<0,0001, двусторонний точный критерий Фишера).
Доли пациентов, достигших ASAS20, ASAS5/6 и частичной ремиссии ASAS на неделе 16
Сравнение дополнительных параметров для оценки эффективности также подтвердило результаты, полученные при оценке первичной конечной точки. Так оценка ASAS20/ 40, ASAS 5/6 и частичной ремиссии ASAS показала, что группа исследуемого препарата характеризовалась достоверно большей частотой достижения указанных ответов, в сравнении с плацебо.
Через месяц после начала терапии нетакимабом терапевтический ответ ASAS20 был достигнут у половины пациентов, к году лечения ASAS20 достигли более 90% пациентов.
Сходная динамика наблюдалась после переключения с плацебо на нетакимаб: уже к моменту оценки на неделе 24 ответ ASAS20 отмечался более чем у половины пациентов и продолжал нарастать с увеличением срока терапии.
Доли пациентов, достигших ASAS20 в каждой точке оценки
на протяжении 52 недель исследования
Ответ ASAS40 в группе нетакимаба был зарегистрирован у трети пациентов в течение первого месяца терапии, положительная динамика нарастала в течение года.
Начиная с момента переключения с плацебо на препарат нетакимаб, также наблюдалась быстрая положительная динамика,сохранявшаяся вплоть до недели 52.
Доли пациентов, достигших ASAS40 в каждой точке оценки
на протяжении 52 недель исследования
Эффективность нетакимаба по частоте достижения ASAS5/6 достоверно превосходила эффективность плацебо на неделе 16 и нарастала на протяжении всего анализируемого периода, достигнув 75% к 52-й неделе.
Доли пациентов, достигших ASAS5/6 в каждой точке оценки
на протяжении 52 недель исследования
Через год лечения более 45% пациентов достигли ответа частичная ремиссия ASAS.
Доли пациентов, достигших ASAS частичная ремиссия в каждой
точке оценки на протяжении 52 недель исследования
Клинически значимое снижение активности АС по индексу BASDAI (Δ BASDAI ≥ 2,0) и ASDAS-СРБ (Δ ASDAS ≥ 1,1) на фоне терапии нетакимабом зарегистрировано уже на момент первой оценки (4-я неделя), положительная динамика нарастала на протяжении всего анализируемого периода.
а) Изменение индекса BASDAI относительно скрининга (среднее значение)
б) Изменение индекса ASDAS-СРБ относительно скрининга (среднее значение)
Динамика изменения индексов BASDAI (а) и ASDAS-СРБ (б)
на протяжении 52 недель
Изменение индексов в группе нетакимаба в целом было стабильно на протяжении всего анализируемого периода, достигая снижения на 2,6 (BASDAI) и 1,6 (ASDAS-СРБ) баллов к неделе 16 относительно исходных значений. В группе плацебо, несмотря на первоначальную положительную динамику, активность заболевания постепенно возвращалась к исходным значениям, превышая их на неделе 16 на 0,1 и 0,3 балла соответственно, но после переключения на нетакимаб активность заболевания быстро снижалась.
На фоне 1 года лечения нетакимабом ≈ 80% пациентов достигли отсутствия активности или умеренной активности АС согласно индексам BASDAI и ASDAS-СРБ.
а) Средние показатели индекса BASDAI на неделе 52
б) Средние показатели индекса ASDAS-СРБ на неделе 52
Средние показатели индексов BASDAI (а) и ASDAS-СРБ (б) на неделе 52
После первого введения нетакимаба отмечено резкое снижение СРБ, которое сохранилось на протяжении всего периода наблюдения. После переключения на нетакимаб пациентов из группы плацебо на неделе 16 также наблюдалось резкое снижение СРБ, после чего значения концентрации СРБ оставались стабильными до конца анализируемого периода.
Средние показатели концентрации СРБ (мг/л) на протяжении 52 недель исследования
После первого введения нетакимаба отмечалось значимое снижение интенсивности боли в спине (ЧРШ). Улучшение прогрессивно нарастало на протяжении лечения.
Изменение боли в спине относительно скрининга (ЧРШ)
ЧРШ – числовая рейтинговая шкала (0-10)
Динамика изменения боли в спине при оценке по числовой ранговой шкале относительно скрининга на протяжении 52 недель
На фоне терапии нетакимабом отмечалось улучшение функциональной активности пациентов уже при первой оценке на 4-й неделе лечения.
Изменение индекса BASFI относительно скрининга
Динамика изменения индекса BASFI относительно скрининга на протяжении 52 недель
С увеличением срока терапии нетакимабом отмечено улучшение качества жизни (положительная динамика зафиксирована как для физического, так и для психологического компонентов опросника SF-36).
Изменение значения физического компонента SF-36 относительно скрининга
Изменение значения психологического компонента SF-36 относительно скрининга
Динамика индекса SF-36 относительно скрининга
Для оценки влияния нетакимаба на воспалительные изменения в позвоночнике и крестцово-подвздошных суставах определялась динамика активного воспаления при МРТ позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений с помощью Берлинского модифицированного метода ASspi-MRI-a и индекса SPARCC.
Установлено, что уже через 16 недель применения нетакимаба в шейном, грудном и поясничном отделе позвоночника значимо снижалась интенсивность воспалительных изменений. Аналогичная положительная динамика, значимо более выраженная по сравнению с группой плацебо, была показана для крестцово-подвздошных сочленений.
Изменение Берлинского индекса
Изменение индекса SPARCC
** р=0,0078
Динамика Берлинского индекса и индекса SPARCC на неделе 16 и 52 по сравнению со скринингом
Безопасность
На протяжении анализируемого периода наиболее часто регистрировались НЯ, относящиеся к лабораторным и инструментальным отклонениям, инфекциям и инвазиям, нарушениям со стороны крови и лимфатической системы, нарушениям метаболизма и питания.
Преимущественно зарегистрированные НЯ имели легкую и умеренную степень тяжести (1-2) по СТСАЕ 4.03.
Общие данные по безопасности в группе нетакимаба и плацебо на неделе 52
| Параметр | Нетакимаб, неделя 0-52 (n=114) | Плацебо → Нетакимаб, неделя 16-52 (n=114) |
|---|---|---|
| Любые НЯ/СНЯ | 60 (52,63%) | 50 (43,86%) |
| Связанные с терапией НЯ/СНЯ | 30 (26,32%) | 18 (15,79%) |
| Любые СНЯ | 3 (2,63%) | 1 (0,88%) |
| Связанные с терапией СНЯ | 1 (0,88%) | 0 |
| НЯ 3-4 ст. | 8 (7,02%) | 11 (9,65%) |
| Связанные с терапией НЯ 3-4 ст. | 5 (4,39%) | 5 (4,39%) |
| Случаи досрочного прекращения исследования, связанные с НЯ/СНЯ | 2 (1,75%) | 4 (3,51%) |
| Местные реакции | 2 (1,75%) | 1 (0,88%) |
НЯ — нежелательные явления; СНЯ — серьезные нежелательные явления
В исследовании были зарегистрированы следующие СНЯ:
- сочетанная травма головы, спины и конечностей в результате случайного падения
- острый катаральный аппендицит
- гипертонический криз
- транзиторная ишемическая атака в вертебробазилярном бассейне 2 ст., ухудшение течения артериальной гипертензии 3 ст.
Критерий серьезности для всех СНЯ — госпитализация. СНЯ не требовали отмены проводимой терапии, исход всех СНЯ благоприятный.
Иммуногенность
Применение нетакимаба характеризовалось низкой иммуногенностью, не сопровождающейся формированием нейтрализующих антител.
Связывающие антитела обнаружены только у 1 (0,89%) пациента (n=112).
Применение нетакимаба в дозе 120 мг приводит к быстрому и выраженному терапевтическому эффекту у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом при оценке клинических проявлений заболевания и объема остеита по данным МРТ как в позвоночнике, так и в крестцово-подвздошных суставах.
Терапия нетакимабом хорошо переносилась пациентами.
Фаза III
Исследование продолжается. Завершен двойной слепой плацебо-контролируемый этап.
Исследование проводится на территории РФ и Республики Беларусь.
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность применения препарата нетакимаб 1 раз в 4 недели по сравнению со стандартным режимом дозирования 1 раз в 2 недели и в сравнении с плацебо.
Популяция пациентов: в исследование было рандомизировано 213 взрослых пациентов с установленным диагнозом вульгарного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени (BSA≥10, PASI≥12, sPGA≥3). Допускалось включение пациентов, ранее использовавших один препарат моноклональных антител (кроме ингибиторов IL-17 и IL-17-R).
Лечение: по окончании двойного слепого периода после оценки эффективности на 12 неделе все пациенты из групп нетакимаба переводились на режим 1 раз в 4 недели. Пациенты из группы плацебо получали индукционную дозу нетакимаба 120 мг на неделях 12,13,14 с последующим переходом на режим 1 раз в 4 недели.
Первичная конечная точка: доля пациентов в каждой группе, достигших PASI 75 к 12-й неделе исследования.
Дополнительные конечные точки для оценки эффективности (ключевые периоды — 12, 24, 52 недели): PASI 75/90/100, относительное изменение индекса PASI, изменение NAPSI, среднее изменение оценки выраженности зуда по визуальной аналоговой шкале (0–100 мм), sPGA=0-1, среднее изменение балла DLQI. А также доля больных среди пациентов с псориатическим артритом, достигших ACR20/50/70 к 12-й, 24-й и 52-й неделе исследования. Дополнительно оценивалось влияние терапии нетакимабом на неспецифические маркеры системного воспаления — уровни С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Оценка безопасности: частота развития нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления, нежелательные явления 3-4-й степени токсичности в каждой группе; частота случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития нежелательных явлений.
Оценка иммуногенности: частота образования связывающих и нейтрализующих антител к препарату нетакимаб.
Основные исходные характеристики пациентов
| Нетакимаб, каждые 2 недели (n=85) | Нетакимаб, каждые 4 недели (n=84) | Плацебо (n=44) | Значение p | |
|---|---|---|---|---|
| Возраст (годы), медиана [IQR*] | 42 [35–49] | 41,5 [32–53] | 39 [33–53] | 0,93 |
| ИМТ (кг/м2), медиана [IQR] | 27,9 [24,5–31,5] | 28,5 [25,5–32,5] | 27,1 [24,2–30,0] | 0,4 |
| Длительность заболевания (месяцы), медиана [IQR] | 120 [36–204] | 111 [36–183] | 100 [34–193] | 0,87 |
| PASI балл, медиана [IQR] | 18,4 [14,2–27] | 17,9 [15,1–28,6] | 19,7 [16,3–29,4] | 0,35 |
| BSA %, медиана [IQR] | 20 [13–42] | 22 [14,5–43] | 22,5 [13–44] | 0,91 |
| sPGA балл, медиана [IQR] | 3 [3–4] | 4 [3–4] | 4 [3–4] | 0,12 |
| Оценка качества жизни (балл по DLQI) | 13 [10–20] | 13 [9–18] | 15 [9–20] | 0,75 |
| Пациенты с псориатическим артритом в анамнезе, n (%) | 6 (7,06) | 10 (11,9) | 2 (4,55) | 0,35 |
| Фототерапия в анамнезе, n (%) | 47 (55,29) | 50 (59,52) | 30 (68,18) | 0,37 |
| Системная терапия в анамнезе, n (%) | 22 (25,88) | 29 (34,52) | 21 (47,73) | 0,045 |
| Применение таргетных препаратов в анамнезе, n (%) | 5 (5,88) | 6 (7,14) | 1 (2,27) | 0,64 |
Все исследуемые группы были сопоставимы по основным характеристикам псориаза. Доля пациентов, получавших системную терапию в анамнезе, в группе плацебо была больше, чем в группах нетакимаба.
К 52 неделе исследования оптимального терапевтического ответа достигает более 90% больных в каждой группе, почти чистой и чистой кожи – почти 85%.
Более 75% больных достигают показателей почти чистой кожи (PASI90) и более половины пациентов – чистой кожи (PASI100), независимо от режима использования нетакимаба.
Выраженное улучшение состояния ногтей по индексу NAPSI и качества жизни по индексу DLQI отмечается на всех режимах дозирования.
При оценке выраженности зуда по ВАШ показано значимое его снижение в обеих группах нетакимаба спустя всего одну неделю после первого введения препарата. Изменение выраженности зуда в группах нетакимаба нарастало к 12-й неделе исследования и характеризовалось достоверными различиями с группой плацебо.
Анализ в популяции пациентов с псориатическим артритом (n=15) показал, что нетакимаб оказывает выраженный терапевтический эффект на состояние суставов при псориатическом артрите. Минимально значимого клинического ответа (ACR20) достигло 83,33% и 85,7% пациентов в группах нетакимаба 120 мг каждые 2 недели и 120 мг каждые 4 недели соответственно. Ответ по критериям ACR50/70 представлен на рисунке. В группе плацебо ответ ACR20/50/70 отсутствовал.
Нетакимаб демонстрирует эффективность в отношении проявлений псориатического артрита
Динамика уровней СОЭ и СРБ на протяжении 12 недель исследования BCD-085-7 (PLANETA) (n=210)
Продемонстрирована способность нетакимаба влиять на уровни медиаторов воспаления: СОЭ и СРБ. Показано достоверное снижение уровней СОЭ и СРБ в группах пациентов, получавших нетакимаб, как в сравнении с исходным уровнем, так и с соответствующими показателями в группе пациентов, получавших плацебо. Полученные результаты позволяют предполагать уменьшение активности системного воспаления под влиянием терапии нетакимабом
у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом.
Применение нетакимаба характеризовалось хорошей переносимостью и продемонстрировало благоприятный профиль безопасности, по спектру нежелательных явлений достоверно не отличающийся от применения плацебо. В ходе исследования не зарегистрировано ни одного случая досрочного выбывания, случаев отмены терапии или переноса введения по причинам развития токсичности.
Большинство НЯ регистрировались не более, чем у одного пациента в каждой группе. Среди НЯ, наблюдавшихся более чем у 1 пациента, в группах исследуемого препарата регистрировались различные отклонения лабораторных показателей, не сопровождавшиеся клинической симптоматикой и не превышавшие по частоте 5%: лейкопения, нейтропения, гипербилирубинемия и гипергликемия.
На протяжении всего исследования было зарегистрировано 1 серьезное нежелательное явление в виде пневмонии 3 ст. (критерий серьезности –
госпитализация) в группе нетакимаба 1 раз в 4 недели, которая, по мнению исследователя, была связана с проводимой терапией.
У одного пациента было выявлено формирование связывающих антител к нетакимабу без нейтрализующей активности. Таким образом, была показана низкая иммуногенность исследуемого препарата.
| Параметр | Нетакимаб 1 раз в 2 нед.(n=85) | Нетакимаб1 раз в 4 нед.(n=84) | Плацебо(n=44) | Значе-ние p | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Доля больных с НЯ | 15 | 17, 6 5 | 14 | 16,67 | 8 | 18,18 | 0,97 |
| Доля больных с СНЯ | 0 | 0,00 | 1 | 1,19 | 0 | 0,00 | 0,6 |
| Доля больных с НЯ3-4 степени тяжести | 1 | 1,18 | 1 | 1,19 | 1 | 2,27 | 1,0 |
| Доля больных с местными постинъекционными реакциями | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 1 | 2,27 | 0,21 |
| Доля больных, досрочно выбывших из исследования из-за развития НЯ и/или СНЯ | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 0 | 0,00 | 1,0 |
| НЯ 3-4 степени тяжести | Нейтропения ( 3 с т.) | Правосторонняя нижнедолевая пневмония (3 ст., СНЯ) | Повышение креатинина (3 ст.) | - | |||
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достоверно высокой эффективности применения препарата нетакимаб как в режиме 1 раз в 2 недели, так и в режиме 1 раз в 4 недели (после индукции на неделях 0, 1, 2) в сравнении с плацебо у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом, а также благоприятном профиле безопасности и низкой иммуногенности исследуемого препарата.
Фаза II
Исследование завершено.
Исследование проводилось на территории РФ и Республики Беларусь.
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность поддерживающей терапии пациентов, завершивших участие в клиническом исследовании по Протоколу BCD-085-2.
Популяция пациентов: в исследование BCD-085-2-ext вошли 103 пациента, завершивших участие в клиническом исследовании BCD-085-2. Из них ранее в рамках плацебо-контролируемого основного исследования 77 пациентов получали нетакимаб и 26 пациентов получали плацебо.
Лечение: исследовались дозировки 80 мг и 120 мг в режимах введения 1 раз в 2 недели и 1 раз в 4 недели в зависимости от достигаемого терапевтического ответа.
Оценка эффективности проводилась по достижению критериев PASI75/90/100, а также sPGA=0-1 на 38-й неделе исследования, также оценивалось удержание ответа PASI75/90/100, достигнутого на 12-й неделе исследования BCD-085-2, к году терапии и сохранение ответа PASI100 при переводе пациентов с режима введения 1 раз в 2 недели на режим 1 раз в 4 недели.
Оценка безопасности (0-38неделя): определение в каждой группе доли больных, у которых отмечалось развитие нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ (СНЯ), местных реакций, НЯ и СНЯ 3-4-й степени токсичности, а также досрочно выбывших по причине НЯ/СНЯ.
Оценка иммуногенности: выявление связывающих и нейтрализующих антител к препарату нетакимаб.
Дополнительно изучено влияние перехода с более частого режима введения (1 раз в 2 недели) на более редкий (1 раз в 4 недели) на сохранение достигнутого клинического ответа. Использование препарата в дозе 120 мг 1 раз в 4 недели позволяет сохранить чистую кожу у большего числа больных по сравнению с применением препарата в дозе 80 мг в том же режиме.
Препарат нетакимаб, независимо от дозы и режима введения, показал благоприятный профиль безопасности, по спектру нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличающийся между группами с дозировками 80 мг и 120 мг, а также режимом введения 1 раз в 2 недели и 1 раз в 4 недели.
Таблица 3. Общие данные о безопасности нетакимаба на протяжении исследования BCD-085-2-ext
Все пациенты
| n | % | |
|---|---|---|
| Любые НЯ/СНЯ | 38 | 36,89 |
| Связанные с терапией НЯ/СНЯ | 6 | 5,83 |
| Любые СНЯ | 1 | 0,97 |
| Связанные с терапией СНЯ | Отсутствуют | Отсутствуют |
| НЯ 3-4 ст. | 5 | 4,85 |
| Связанные с терапией НЯ 3-4 ст. | 5 | 4,85 |
| Местные реакции | Отсутствуют | Отсутствуют |
| Отмена лечения из-за НЯ/СНЯ | Отсутствуют | Отсутствуют |
Среди НЯ наиболее часто регистрировались лимфоцитоз, повышение активности печеночных ферментов, повышение непрямого билирубина и повышение артериального давления. Прочие НЯ регистрировались в виде единичных случаев. Зарегистрированные НЯ преимущественно имели легкую и умеренную степень (1-2) по СТСАЕ 4.03.
В ходе исследования не было случаев отмены лечения по причине НЯ или СНЯ. Местных реакций на введение исследуемого препарата также не выявлялось.
Не было выявлено случаев формирования связывающих антител к препарату нетакимаб.
По результатам открытого клинического исследования II фазы российского инновационного препарата нетакимаб у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом BCD-085-2-ext были получены данные, свидетельствующие о достоверно высокой эффективности длительного применения препарата нетакимаб у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом, а также о благоприятном профиле безопасности и низкой иммуногенности при длительном применении препарата. Более выраженный эффект был показан для дозы нетакимаба 120 мг. Режим введения рекомендован 1 раз в 2 недели, при наличии положительной динамики через 12 недель использования возможен переход на более редкий режим — 1 раз в 4 недели.
BCD-085-2 Международное многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности многократного подкожного введения различных доз препарата нетакимаб (BCD-085) больным среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом.
Фаза II
Исследование завершено.
Исследование проводилось на территории РФ и Республики Беларусь.
Цель исследования: определить терапевтически эффективную и безопасную дозу препарата BCD-085 (нетакимаб) при его многократном использовании у больных среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом
Популяция пациентов: в исследование было рандомизировано 120 взрослых пациентов с установленным диагнозом вульгарного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени (BSA≥10, PASI≥12, sPGA≥3).
Лечение: пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в 4 группы. Препарат нетакимаб использовался у пациентов в 3 группах из 4, в дозе 40, 80 или 120 мг в виде подкожных инъекций по следующему алгоритму: 1 раз в неделю первые три введения и затем 1 раз в 2 нед.
Первичная конечная точка: доля пациентов в каждой группе, достигших PASI 75 к 12-й неделе исследования.
Дополнительные конечные точки для оценки эффективности (4, 8, 12 неделя): PASI 50/75/90, относительное изменение индекса PASI и площади поверхности тела, пораженной псориазом (BSA), NAPSI на 12-й неделе, среднее изменение оценки выраженности зуда по визуальной аналоговой шкале (0–100 мм), sPGA=0-1, среднее изменение балла DLQI.
Оценка безопасности (0-16 неделя): частота развития нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления, нежелательные явления 3-4 степени токсичности в каждой группе; частота случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития нежелательных явлений.
Оценка иммуногенности: частота образования связывающих и нейтрализующих антител к препарату нетакимаб.
Оценка фармакокинетики: оценка проводилась после однократного и многократного введения в соответствии со стандартными конечными точками: изучались максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (Cmax) после однократного введения, время достижения максимальной концентрации (Т-max) после однократного введения, общий клиренс (CL) после однократного введения, площадь под кривой «концентрация–время» (AUC – area under curve) от момента приема препарата до 168 ч. (AUС(о-68) и минимальная концентрация при многократном введении препарата (С-min).
Таблица 1. Основные исходные характеристики пациентов
| Нетакимаб, 40 мг (n=30) | Нетакимаб, 80 мг (n=30) | Нетакимаб, 120 мг (n=28) | Плацебо (n=26) | |
|---|---|---|---|---|
| Возраст (годы) | 41,50 [32,00-50,00] | 35,00 [29,00-45,00] | 45,00 [35,00-54,00] | 41,50 [32,00-48,00] |
| ИМТ (кг/м2 ), медиана [IQR]* | 25,81 [23,7-28,09] | 26,85 [23,62-29,59] | 29,72 [24,15-31,94] | 24,95 [22,95-30,12] |
| Пол (мужчины), число (%) | 23 (76,67%) | 19 (63,33%) | 22 (78,57%) | 15 (57,69%) |
| Длительность заболевания (месяцы),медиана [IQR] | 178 [76,00-224,00] | 137 [73,00-187,00] | 137 [46,00-191,00] | 112 [69,00-211,00] |
| PASI балл, медиана [IQR] | 25,7 [17,4-30,7] | 21,9 [17,4-28,2] | 23,55 [16,4-30,6] | 26,4 [17,8-31,1] |
| BSA %, медиана [IQR] | 31 [18-39] | 23,05 [17,5-36] | 31,8 [21,9-40] | 31 [16-38] |
| sPGA балл, медиана [IQR] | 4 [3-4] | 4 [3-4] | 4 [3-4] | 4 [3-4] |
| Предшествующее использование системных ГКС, число (%) | 6 (20%) | 4 (14,33%) | 4 (14,29%) | 3 (11,54%) |
| Предшествующее использование фототерапии, число (%) | 21 (70%) | 19 (63%) | 19 (67,86%) | 20 (76,92%) |
| Предшествующее использование ГИБП, число (%) | 1 (3,33%) | 1 (3,33%) | 1 (3,57%) | 0 (0,00%) |
*IQR — межквартальный размах
Все исследуемые группы были сопоставимы по основным характеристикам псориаза и предшествующей терапии заболевания.
Доля пациентов, достигших ответа PASI75 на 12-й неделе лечения в каждой группе, %
Препарат нетакимаб во всех исследуемых дозах показал благоприятный профиль безопасности, по спектру нежелательных явлений достоверно не отличающийся от применения плацебо. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая СНЯ (серьезных нежелательных явлений) и НЯ 4 ст. токсичности по CTCAE 4.03. За весь период исследования ни у одного участника не была отменена терапия вследствие НЯ/СНЯ.
Таблица 2. Общие данные о безопасности в группах препарата нетакимаб и плацебо
| 40 мг n=31 | 80 мг n=30 | 120 мг n=28 | Плацебо n=28 | Значение р | |
|---|---|---|---|---|---|
| Любые НЯ/СНЯ | 14 (45,16%) | 11 (36,67%) | 7 (25,00%) | 11 (39,29%) | 0,443 2 |
| Любые СНЯ | — | — | — | — | — |
| Связанные с терапией НЯ/СНЯ | 6 (19,35%) | 3 (10,00%) | 2 (7,14%) | 3 (10,71%) | 0,534 1 |
| НЯ 3 ст. токсичности | 1 (3,23%) | 1 (3,33%) | 1 (3,47%) | 2 (7,14%) | 0,872 1 |
| НЯ 4 ст. токсичности | — | — | — | — | — |
| Местные реакции | 1 (3,23%) | 0 | 0 | 0 | 1,000 1 |
| Отмена лечения вследствие НЯ/СНЯ | — | — | — | — | — |
| Наиболее частые НЯ | — | — | — | — | — |
| Нейтропения | 4 (12,90%) | 2 (6,67%) | 1 (3,57%) | 1 (3,57%) | 0,539 1 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 3 (9,68%) | 1 (3,33%) | 1 (3,57%) | 1 (3,57%) | 0,721 1 |
| Повышение активности ГГТ | 0 | 3 (10,00%) | 1 (3,57%) | 2 (7,14%) | 0,291 1 |
| Повышение активностИ АСТ | 0 | 1 (3,33%) | 0 | 3 (10,71%) | 0,065 1 |
| Повышение активности АЛТ | 0 | 1 (3,33%) | 0 | 3 (10,71%) | 0,065 1 |
1 Двусторонний точный критерий Фишера, 2 критерий х2Пирсона
Наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, острые респираторные заболевания и повышение активности печеночных ферментов, преимущественно легкой степени тяжести.
Анализ иммуногенности не выявил формирования связывающих антител к препарату нетакимаб ни у одного пациента.
Анализ иммуногенности не выявил формирования связывающих антител к препарату нетакимаб ни у одного пациента.
Динамика изменений концентрации нетакимаба является дозопропорциональной и характеризуется медленной абсорбцией с постепенным линейным нарастанием концентрации препарата в сыворотке крови, достигающей своего максимума к концу первой недели наблюдения. При многократном подкожном введении нетакимаба в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг минимальная концентрация имеет высокие значения (более 60% от Сmax) и достигается перед вторым введением препарата. При повторных введениях происходит накопление препарата в сыворотке крови с ростом концентрации в 1,8-3,6 раз. При этом дозы 80 и 120 мг характеризуются большим индукционным потенциалом.
Динамика концентрации препарата нетакимаб после первого введения в сыворотке крови пациентов, получавших препарат нетакимаб в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг (на графике приведены медианы с интерквартильными размахами, минимумы и максимумы) (нг/мл, нормальная шкала А, логарифмическая шкала Б)
По результатам исследования II фазы российского инновационного препарата нетакимаб у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом было показано достоверное превосходство всех изучаемых доз над плацебо, высокая эффективность и быстрый ответ на терапию. Профиль безопасности препарата не отличался от применения плацебо. Анализ иммуногенности не выявил формирования связывающих антител к препарату нетакимаб ни у одного пациента. Оптимальной терапевтической дозой была определена доза 120 мг.