18.04.2019

Эфлейра®: меняем правила

Доклад Павла Яковлева на сессии стейкхолдеров по международным названиям ВОЗ

В ходе своего выступления на сессии ВОЗ, Павел представил собранную командой BIOCAD статистику по всем антителам доступным на рынке к середине 2016 года, а также несколько удачных кейсов, которые демонстрировали недостатки существующих на тот момент правил разделения антител. В результате в ВОЗ приняли все предложения BIOCAD, а наше антитело к IL17 стало первым в мире антителом в новой номенклатуре без этого инфикса — netakimab (нетакимаб). 

Напомним, что с 1990 годов в ВОЗ существовала номенклатура имен для биологических лекарственных средств на основе моноклональных антител. В ней отмечался организм, из которого антитело было получено в виде специального инфикса, который шел сразу перед последним слогом mab (monoclonal antibody) в названии. Так, антитела, полученные из крыс оканчивались на -amab, из мышей -omab, из хомяков -emab и т.д. Тогда же появилось понятие -umab — антитела, полученного из человека. Однако скоро стало очевидно — животные антитела крайне иммуногенны, а потому вместо естественных антител животных стали делать химерные конструкции, у которых Fab (Fragment, antigen bindning — часть, отвечающая за связывание с мишенью) из животного, а Fc (Fragment, crystallizable — часть, отвечающая за эффективную функцию антитела) из человека. Такие антитела стали именовать -ximab, чтоб показать, что они имеют значительно меньшую иммуногенность, чем исходные животные. 

Однако этим проблемы не решились. Антитела продолжили проявлять иммуногенность в организме, а потому им на смену стали приходить гуманизированные антитела. Они отличались от химерных тем, что в Fab стали делать замены, способные снизить иммуногенность. В номенклатуре ВОЗ МНН (Международные непатентованные названия) они назывались -zumab, и это наиболее многочисленный класс антител на сегодня. С появлением этого класса также появилась и некоторая путаница. Стало не ясно, где проходит грань между химерным и гуманизированным антителами, а где между гуманизированным и человеческим? Ведь количество замен может быть небольшим, но вся иммуногенность уйдет, а можно догуманизировать так, что никто не сможет это антитело отличить от человеческого, хоть иммуногенность и сохранится. В результате стали появляться двойные классы типа -xizumab, и неразбериха только нарастала. На протяжении 2010-ых эта номенклатура менялась, и привела к тому, что сделать гуманизированное антитело стало почти невозможно, т.к. правила для них практически сравнялись с человеческими. При этом они были основаны чисто на сравнении строк из аминокислот, а потому не решали основную исходную задачу — обезопасить пациента от иммуногенности биологических препаратов. 

Позиция BIOCAD по принципам именования моноклональных антител 

BIOCAD столкнулcя с этой проблемой при попытке зарегистрировать МНН для нашего anti-IL17 (BCD085). Это антитело было получено из крови ламы, а далее глубоко гуманизировано. При этом половина этого антитела (легкая цепь) была получена и вовсе из нашей библиотеки человеческих антител. Несмотря на все это, ВОЗ предложили нам именовать наше антитело химерно-гуманизированным. Разумеется, мы были не согласны с таким решением, поскольку собранные данные показывали, что наше антитело вполне может считаться гуманизированным. Команда BIOCAD последовательно готовила несколько ответов с обоснованиями, но каждый раз нам отказывали. Во время последнего отказа нам предложили поучаствовать в 64-ой сессии стейкхолдеров МНН в ВОЗ в Женеве, и мы решили воспользоваться этим шансом, чтобы не только защитить наше антитело, но и разработать почву для следующих регистраций. Мы были не согласны с текущей политикой ВОЗ и хотели предложить сменить её, чтобы именования антител действительно отвечали главной цели — информирование врача и пациента.  

В ходе своего выступления на сессии ВОЗ, Павел представил собранную командой BIOCAD статистику по всем антителам доступным на рынке к середине 2016 года, а также несколько удачных кейсов, которые демонстрировали недостатки существующих на тот момент правил разделения антител. Так, например, замена всего двух аминокислот переводила антитело из состояния «чисто животное» в состояние «чисто человеческое» по метрикам ВОЗ. При этом в «животном» варианте наблюдалось связывание с мишенью, которое в «человеческом» было полностью утрачено. Разумеется, эти две аминокислоты при этом не играли никакой роли в иммуногенности. Этот и несколько других кейсов подтвердили, что такие правила приводят, напротив, к меньшей селективности антител, а значит, к возрастанию риска off-target эффекта, т.е. неспецифического связывания. В конце было предложено пересмотреть правила, не основываясь более на объективных метриках, чем сходство строк. 

Справедливо будет отметить, что мы не первые критиковали эти правила. Так, в конце 2016 года было отправлено коллективное письмо от большой фармы в WHO с требованиями поменять политику присвоения гуманизации. Но наше заявление сильно отличалось от этого письма, поскольку мы указывали на объективные проблемы существующей системы и предлагали альтернативы, которые не облегчали бы нам жизнь, но делали бы номенклатуру имен более соответствующей исходной цели. Это было отмечено еще в ходе самой сессии. 

Нетакимабпервое в мире антитело в новой номенклатуре без инфикса

Ну, а результаты превзошли все ожидания. По результатам 64-ой сессии ВОЗ решили и вовсе упразднить этот инфикс, как не несущий смысловой нагрузки в современном мире сложных синтетических конструкций. При этом в ВОЗ приняли все наши предложения о фокусировке внимания на T-клеточных эпитопах (основная причина иммуногенности). А антитело BIOCAD к IL17 стало первым в мире антителом в новой номенклатуре без этого инфикса — netakimab.

Вам будет интересно:

Эфлейра® в Мадриде!

10 октября 2019 в Мадриде на пленарной сессии конгресса Европейской ассоциации дерматологов (EADV) в формате устного доклада были представлены результаты клинических исследований препарата Эфлейра® (нетакимаб) – первого оригинального российского препарата на основе моноклональных антител для терапии псориаза.

10.10.2019

BIOCAD запускает программу по поддержке пациентов с псориазом в период пандемии

Компания BIOCAD при поддержке правительства Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургского ГКУЗ «Городской центр медицинской профилактики» и Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова создала бесплатную программу для смартфонов, которая помогает пациентам с псориазом контролировать заболевание и отслеживать эффективность терапии. Программа доступна в приложении «Здоровье.ру» для всех пользователей на территории России.

26.06.2020