Патогенез

Псориатический артрит является многофакторным заболеванием, которое развивается в результате сложных взаимодействий между генетическими, иммунологическими факторами и факторами внешней среды.

Псориатический артрит (ПсА) является многофакторным заболеванием, которое развивается в результате сложных взаимодействий между генетическими, иммунологическими факторами и факторами внешней среды. Отмечается наследственная предрасположенность к развитию как псориаза, так и ПсА: более 40% больных ПсА имеют родственников первой степени родства, страдающих этими заболеваниями. К внешним факторам относят травму, инфекции, нервные и физические перегрузки [1].

ПсА рассматривают как Т-клеточно-опосредованное заболевание, при котором происходит активация клеточного иммунитета в коже и синовии с последующей гиперпродукцией и дисбалансом ключевых про- и противовоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкины (ИЛ) 1β, 6, 12, 17, 23 и хемокины [1].

Развитие синовита при ПсА характеризуется повышенной васкуляризацией и инфильтрацией синовии иммунными клетками. Активированные иммунные клетки продуцируют цитокины, поддерживающие воспалительный процесс. Под воздействием провоспалительных цитокинов пролиферация фибробластоподобных синовиоцитов приводит к образованию паннуса и распространению патологического процесса на хрящевую и костную ткань. Активация остеокластогенеза дополнительно способствует резорбции кости, что приводит к деформации сустава и потере функции. Синовит и эрозивные изменения костной ткани являются важными проявлениями ПсА, рентгенологические изменения отмечаются у 47% пациентов в течение первых 2 лет заболевания [2]. Активация иммунных клеток врожденного и приобретенного иммунитета приводит к активации эндотелиальных клеток, иммунной инфильтрации синовиальных тканей при ПсА. Дендритные клетки играют ключевую роль в активации и координации воспалительного ответа при ПсА, активируя субпопуляции Т-клеток (Th1, Th2, Th17, Th9, Th22 и Treg), которые секретируют провоспалительные или противовоспалительные цитокины. Кроме того, макрофаги, врожденные лимфоидные клетки (ВЛК), связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT), натуральные киллеры и тучные клетки являются потенциальными продуцентами преимущественно провоспалительных цитокинов. При этом ИЛ-23, ФНО, ИЛ-17 и ИЛ-22 являются ключевыми цитокинами, участвующими в воспалении и активации резидентных клеток в суставе и околусуставных тканях. Резидентные клетки (синовиальные фибробласты, хондроциты, остеобласты и остеокласты) секретируют разрушающие матрицу ферменты и RANKL, что приводит к деградации хряща, эрозии костной ткани, а также секретируют провоспалительные медиаторы для привлечения большего количества иммунных клеток, поддерживая воспалительный ответ [3].

Среди провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии спондилоартритов, особое внимание уделяется оси ИЛ-12/23 и ИЛ-17А. Основные продуценты ИЛ-17 – резидентные популяции ВЛК 3 типа и γδ T-клетки – были идентифицированы при энтезите. ИЛ-17 является ключевым цитокином в развитии энтезита, который, в свою очередь, является наиболее ранним патологическим элементом при спондилоартритах. Предполагается, что энтезит предшествует клиническому поражению сустава (артриту), о чем свидетельствуют МРТ-исследования. При этом патогенез энтезита может отличаться от патологии кожи и синовиального воспаления. Признаки воспаления энтезисов, по данным МРТ, отмечены также при дактилите [3].

Хорошо известна роль особой субпопуляции Т-клеток – Т-хелперов 17 типа (Th17) в развитии спондилоартритов. Повышенные уровни Th17 и ИЛ-17A обнаружены в коже и крови пациентов с псориазом, а также крови и синовиальной жидкости пациентов с ПсА [4–8]. ИЛ-17A запускает несколько механизмов обратной связи при спондилоартритах и приводит к пролиферации Th17 и, следовательно, дальнейшему синтезу ИЛ-17A [9].

Цитокиновый профиль в патогенезе артрита при разных иммуновоспалительных заболеваниях отличается, вероятно, это и обусловливает разную эффективность антицитокиновой терапии при этих заболеваниях. Так, при ревматоидном артрите в синовиальной жидкости не обнаружены CD8 + Т-клетки, продуцирующие ИЛ-17A, а при ПсА они присутствуют в синовиальной жидкости воспаленных суставов, причем их уровни коррелируют с активностью заболевания [10–12].
При псориатическом артрите патологические изменения костной ткани в виде деструкции (образование эрозий сустава) и остеопролиферации могут происходить одновременно в разных анатомических участках, при этом ИЛ-17A играет комплексную роль в этих процессах [13].

Эрозии костной ткани при ПсА

Многочисленные доклинические исследования доказывают участие ИЛ-17A в резорбции кости при экспериментальном артрите. ИЛ-17А активирует лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа-β (RANKL), который экспрессируется на остеобластах и ингибирует сигналинг Wnt, таким образом приводя к снижению активности остеобластов и активации остеокластогенеза с последующей резорбцией костной ткани [14–17].

Остеопролиферация при ПсА

Есть данные, свидетельствующие о роли ИЛ-17A в избыточной остеопролиферации при спондилоартритах. ИЛ-17А стимулирует дифференцировку локальных популяций мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты. Дифференциация остеобластов и формирование новой костной ткани усиливается под действием костного морфогенетического белка (BMP) и белка Wnt. Повышенное количество ВMP и Wnt было связано с чрезмерным новым формированием костей и образованием остеофитов. Wnt-белки и их ингибиторы, DKK1 и склеростин, являются ключевыми эффекторными молекулами для активации остеобластов и позволяют увеличивать количество костной ткани в энтезисе. Баланс между белками Wnt и их ингибиторами также определяет количество новой костной ткани, сформированной в области энтеза. Например, блокада ингибитора Wnt DKK1 связана с более выраженной дифференцировкой мезенхимальных стволовых клеток в гипертрофические хондроциты, что приводит к образованию костного шпора в периферических суставах, а также к анкилозу крестцово-подвздошных суставов [18].

Не вызывает сомнений иммуноопосредованный механизм развития ПсА. Несмотря на то, что причина ПсА не изучена и отсутствует этиотропное лечение, понимание генетических, клеточных и молекулярных факторов, вовлеченных в патогенез ПсА, позволяет разрабатывать новые подходы к терапии. Изучение роли CD8+ Т-лимфоцитов, ФНОα, оси ИЛ-32 – Th17 привели к успешной разработке таргетных лекарственных препаратов, обладающих высокой эффективностью в отношении основных проявлений ПсА.

Источники

  • Mease P.J. Psoriatic Arthritis: update on pathophysiology, assessement and management. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70 Suppl 1:i77-84. doi: 10.1136/ard.2010.140582
  • Kane D., Stafford L., Bresnihan B., FitzGerald O. A prospective, clinical and radiological study of early psoriatic arthritis: an early synovitis clinic experience. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 1460–68
  • Veale D.J., Fearon U. The pathogenesis of psoriatic arthritis. Lancet. 2018 Jun 2;391(10136):2273-2284. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30830-4.
  • Lynde C.W., Poulin Y., Vender R., et al. Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2014;71:141–50.
  • Lowes M.A., Kikuchi T., Fuentes-Duculan J., et al. Psoriasis vulgaris lesions contain Discrete populations of Th1 and Th17 T cells. J Invest Dermatol 2008;128:1207–11.
  • Menon B., Gullick N.J., Walter G.J., et al. Interleukin-17+CD8+ T cells are enriched in the joints of patients with psoriatic arthritis and correlate with disease activity and joint damage progression. Arthritis Rheumatol 2014;66:1272–81.
  • Jandus C., Bioley G., Rivals J-P., et al. Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides. Arthritis Rheum 2008;58:2307–17.
  • Shen H., Goodall J.C., HИЛl Gaston J.S. Frequency and phenotype of peripheral blood Th17 cells in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;60:1647–56.
  • Benedetti G., Miossec P. Interleukin 17 contributes to the chronicity of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Eur J Immunol 2014;44:339–47.
  • Menon B., Gullick N.J., Walter G.J., et al. Interleukin-17+CD8+ T cells are enriched in the joints of patients with psoriatic arthritis and correlate with disease activity and joint damage progression. Arthritis Rheumatol 2014;66:1272–81.
  • Jandus C., Bioley G., Rivals J-P., et al. Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides. Arthritis Rheum 2008;58:2307–17
  • Wang C., Liao Q., Hu Y., et al. T lymphocyte subset imbalances in patients contribute to ankylosing spondylitis. Exp Ther Med 2015;9:250–6.
  • McGonagle D.G., et al. The role of ИЛ-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis 2019;78:1167–1178. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215356
  • Chabaud M., Lubberts E., Joosten L, et al. ИЛ-17 derived from juxta-articular bone and synovium contributes to joint degradation in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2001;3:168–77.
  • Chabaud M., Miossec P. The combination of tumor necrosis factor ? blockade with interleukin-1 and interleukin-17 blockade is more effective for controlling synovial inflammation and bone resorption in an ex vivo model. Arthritis & Rheumatism 2001;44:1293–303.
  • Lubberts E., van den Bersselaar L., Oppers-Walgreen B., et al. ИЛ-17 promotes bone erosion in murine collagen-induced arthritis through loss of the receptor activator of NF-kappa B ligand/osteoprotegerin balance. J Immunol 2003;170:2655–62.
  • Adamopoulos I.E., Chao C-chi, Geissler R., et al. Interleukin-17A upregulates receptor activator of NF-κB on osteoclast precursors. Arthritis Research & Therapy 2010;12
  • Georg Schett et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nature Reviews Rheumatology volume 13, pages 731–741 (2017) doi:10.1038/nrrheum.2017.188