Патогенез АС

Причины возникновения АС достоверно неизвестны. Патогенез АС предполагает патологическую активацию иммунного ответа с развитием воспалительной реакции у генетически предрасположенных пациентов.

Причины возникновения АС достоверно неизвестны. Патогенез АС предполагает патологическую активацию иммунного ответа с развитием воспалительной реакции у генетически предрасположенных пациентов [1].

В 1973 году была установлена взаимосвязь лейкоцитарного антигена HLAB27, относящегося к главному комплексу гистосовместимости (MHC) I класса, и АС [2]. Основная физиологическая функция HLA‑B27 заключается в презентации антигенов, распознаваемых CD8+ Т-клетками. Аллель HLAB27 обнаруживается у 90-95% пациентов с болезнью Бехтерева, однако менее 5% HLA-B27-позитивных людей в общей популяции развивают спондилоартриты. С другой стороны, у 20% HLA-B27-позитивных родственников пациентов с АС может развиться заболевание из группы спондилоартритов [3,4]. В настоящее время HLA-B27 остается основным генетическим маркером, определяемым при диагностике АС. Крупномасштабные исследования HLAB27 и других генов MHC у пациентов с АС показали, что генетические взаимосвязи в этом локусе намного сложнее, чем предполагалось изначально. Например, было показано различие в частоте встречаемости аллелей, связанное с этнической изменчивостью, а не с болезнью Бехтерева [5,6]. Тем не менее основной прорыв в исследовании патогенеза заболевания связан с идентификацией генов, не относящихся к MHC, но способствующих развитию АС.

  • непосредственное влияние на антигены, презентуемые с помощью HLA-B27 (презентация артритогенных пептидов или неспособность презентовать защитные пептиды) [8];
  • неправильный фолдинг белка HLA-B27 и активация механизма UPR (unfolded proteinresponse) для поддержания целостной структуры эндоплазматического ретикулума [9,10];
  • взаимодействие свободных тяжелых цепей HLA-B27 с рецепторами NK-клеток (killercell immunoglobulin-likereceptors, KIRs), что, в свою очередь, активирует продукцию интерлейкина-17 [11].

Исследования последнего десятилетия демонстрируют важную роль активации оси IL-23–IL-17 в патогенезе спондилоартритов. IL-17 является одним из ключевых цитокинов, участвующих в патологических изменениях при АС. Семейство IL-17 состоит из шести цитокинов (IL-17A-F), наиболее изученным из которых является IL-17A. IL-17 продуцируется особой субпопуляцией Т-лимфоцитов – Т-хелперы-17 (Th17). Секреция IL-17 стимулирует созревание и усиленную продукцию других провоспалительных цитокинов (факторнекроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкин-6, интерлейкин-1 и др.) рядом клеток, включая фибробласты, макрофаги, эндотелиальные и эпителиальные клетки [12].

Было обнаружено, что уровень IL-17A у пациентов с АС повышен в сыворотке крови, синовиальной жидкости, в полостях межпозвоночных суставов и биоптатах крестцово-подвздошных суставов [13]. Исследования роли IL-17 в развитии спондилоартритов (в первую очередь АС) подтверждают участие этого цитокина как в поддержании воспалительного процесса, повреждении тканей (остеорезобции), так и в избыточной остепролиферации за счет активации мезенхимальных стволовых клеток в области воспаленного энтезиса с последующей дифференцировкой остеобластов и образованием синдесмофита (остеофита) [14-16].

Было показано, что терапия, направленная на ингибирование IL-17A, эффективна при АС как в отношении подавления воспалительного процесса, так и в предупреждении прогрессирования заболевания. Более глубокое понимание роли оси IL-23-IL-17, клеточных источников этих цитокинов и их молекулярной регуляции при АС имеет важное значение для разработки новых терапевтических стратегий [18].

Текущие исследования, связанные с изучением патогенеза АС, сосредоточены на выявлении факторов, являющихся триггерными при развитии заболевания. Предполагается, что бактериальные инфекции могут являться ключевым активатором повышенной экспрессии IL-17 при развитии болезни Бехтерева [19, 20]. При изучении микробиома кишечника пациентов с АС был обнаружен бактериальный дисбаланс [21], при этом повышенное количество бактерий рода Dialister положительно коррелирует с показателями активности болезни [22]. Исследования на трансгенных крысах подтвердили роль HLA‑B27 в изменении микробиоты хозяина [23]. Имеются данные, что стерильные трансгенные мыши не подвержены развитию спондилоартритов [24]. Хламидиоз у модельных мышей SKG способствует развитию аксиального и периферического спондилоартрита, увеита и псориаза, зависящему от факторов некроза опухоли [25]. Таким образом, не исключается потенциальная роль микробиома в патогенезе АС.

Источники

 

  1. Hanson A., Brown MA. Genetics and the causes of ankylosing spondylitis. RheumDisClinNorthAm, 43(3): 401–414 (2017).
  2. Ranganathan V., Gracey E., Brown MA., Inman RD., Haroon N.Pathogenesis of ankylosing spondylitis — recent advances and future directions. NatRevRheumatol,13(6):359–367 (2017).
  3. Bowness, P. Hla B27. Annu. Rev. Immunol. 33, 29–48 (2015).
  4. Reveille JD The genetic basis of spondyloarthritis Annals of the Rheumatic Diseases 2011;70:i44-i50.
  5. Cortes A., Pulit SL., Leo PJ., et al. Major histocompatibility complex associations of ankylosing spondylitis are complex and involve further epistasis with ERAP1. Nat Commun6:7146 (2015).
  6. Kim K., Bang SY., Lee S., et al. An HLA-C amino-acid variant in addition to HLAB*27 confers risk for ankylosing spondylitis in the Korean population. Arthritis Res Ther17:342 (2015).
  7. Sanz-Bravo A., Campos J., Mazariegos MS., et al. Dominant role of the ERAP1 polymorphism R528K in shaping the HLA-B27 Peptidome through differential processing determined by multiple peptide residues. Arthritis Rheumatol 67(3):692–701 (2015).
  8. Kenna TJ., Lau MC., Keith P., et al. Disease-associated polymorphisms in ERAP1 do not alter endoplasmic reticulum stress in patients with ankylosing spondylitis. Genes Immun16(1): 35–42 (2015).
  9. Tran TM., Hong S., Edwan JH., et al. ERAP1 reduces accumulation of aberrant and disulfide-linked forms of HLA-B27 on the cell surface. Mol Immunol 74:10–17 (2016).
  10. Kenna TJ., Brown MA. Immunopathogenesis of ankylosing spondylitis. Int J Clin Rheumatol8(2): 265–274 (2013).
  11. Chen L., Ridley A., Hammitzsch A., et al. Silencing or inhibition of endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) suppresses free heavy chain expression andTh17 responses in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 75(5):916–923 (2016).
  12. Taams, L.S., Steel, K.J.A., Srenathan, U. et al. IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol 14, 453–466 (2018).
  13. Mei, Y. et al. Increased serum IL 17 and IL 23 in the patient with ankylosing spondylitis. Clin. Rheumatol. 30, 269–273 (2011).
  14. Osta B, Lavocat F, Eljaafari A, Miossec P. Effects of interleukin 17A on osteogenic differentiation of isolated human mesenchymal stem cells. Front Immunol. 2014;5:425. doi: 10.3389/fimmu.2014.00425
  15. Gravallese EM, Schett G. Effects of the IL-23–IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018;14:631-40. doi: 10.1038/s41584-018-0091-8
  16. Schett G, Lories RJ, D’Agostino MA, et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-41. doi: 10.1038/nrrheum.2017.188
  17. Ellinghaus, D. et al. Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci. Nat. Genet. 48, 510–518 (2016).
  18. Gracey, E. et al.Sexual dimorphism in the Th17 signature of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheumatol. 68, 679–689 (2016).
  19. Smith, JA.,Colbert, RA. Review: the interleukin 23/interleukin 17 axis in spondyloarthritis pathogenesis: Th17 and beyond. Arthritis Rheumatol. 66, 231–241 (2014).
  20. Asquith, M., Rosenbaum, JT. The interaction between host genetics and the microbiome in the pathogenesis of spondyloarthropathies. Curr. Opin. Rheumatol. 28, 405–412 (2016).
  21. Van de Wiele, T., Van Praet, JT., Marzorati, M., Drennan, MB., Elewaut, D. How the microbiota shapes rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12, 398–411 (2016).
  22. Costello, ME. et al.Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheumatol. 67, 686–691 (2014).
  23. Tito, RY. et al.Dialisteras microbial marker of disease activity in spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 69, 114–121 (2016)
  24. Rehaume, LM. et al.ZAP 70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host, leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice. Arthritis Rheumatol. 66, 2780–2792 (2014).
  25. Baillet, AC. et al.High chlamydia burden promotes tumor necrosis factor-dependent reactive arthritis in SKG mice. Arthritis Rheumatol. 67, 1535–1547 (2015).