Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит (АС), или болезнь Бехтерева – хроническое системное воспалительное заболевание, для которого кроме поражения опорно-двигательного аппарата характерны внесуставные проявления: увеит, нарушение проводимости сердца, аортит, поражение клапанного аппарата сердца, IgA-нефропатия.

Анкилозирующий спондилит (АС), или болезнь Бехтерева – хроническое системное воспалительное заболевание, для которого кроме поражения опорно-двигательного аппарата характерны внесуставные проявления: увеит, нарушение проводимости сердца, аортит, поражение клапанного аппарата сердца, IgA-нефропатия. Несмотря на относительно молодой возраст пациентов, при АС повышен риск развития ряда коморбидных заболеваний, наиболее частые из которых: артериальная гипертензия, дислипидемия, поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек.  

У пациентов с АС выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, причинами которых чаще всего являются: атеросклероз сосудов, артериальная гипертензия (АГ), ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, курение. Вклад системного воспалительного процесса в развитие сердечно-сосудистой патологии подтверждает выявленная корреляция активности болезни, показателей острофазовых белков и дислипидемии [1, 2]. Поражения почек, наиболее частыми из которых являются IgA-нефропатия и вторичный амилоидоз, могут отмечаться, по разным данным, от 1,2 до 13,3% [3–5]. Данные факторы необходимо учитывать при назначении терапии.   

Безопасность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются неотъемлемой частью лечения пациентов с АС, эти препараты при длительном приеме, с одной стороны, оказывают обезболивающий, противовоспалительный и даже болезнь-модифицирующий эффект, а с другой – могут вызвать нежелательные реакции. В частности, со стороны ЖКТ частота нежелательных явлений варьируется от 17 до 28% [6]. Желудочно-кишечные кровотечения возникают у 1% больных, регулярно принимающих НПВП не менее 6 мес., и у 2,4%, получавших НПВП в течение года [7]. Мониторинг безопасности лечения должен начинаться с оценки факторов риска развития нежелательных реакций, связанных с приемом НПВП. С подробной градацией факторов риска по их значимости и алгоритмом выбора НПВП в зависимости от наличия факторов риска можно ознакомиться в клинических рекомендациях «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» [8]. После начала лечения предполагается регулярный мониторинг безопасности с целью своевременного выявления нежелательных явлений, их устранения или уменьшения (при невозможности устранения).  

При применении ГИБП при АС необходимо также оценивать наличие у пациента внескелетных проявлений и сопутствующих заболеваний. При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) рекомендуется использовать только моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол), а при увеите их эффективность несколько выше, чем у растворимых рецепторов (этанерцепт); при невозможности применения моноклональных антител к ФНОα у больных АС с увеитом этанерцепт может быть адекватной заменой. Этанерцепт способен вызвать ухудшение течения/активацию ВЗК [9, 10]. В клинических исследованиях секукинумаба наблюдалось усугубление течения болезни Крона, в некоторых случаях тяжелое [11, 12]. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов из группы иИЛ-17 пациентам с обострением ВЗК. 

Учитывая иммуносупрессивное действие всех ГИБП, перед их назначением необходимо исключать клинически значимые инфекционные процессы. На настоящий момент, кроме рутинного клинического обследования, список обязательных исследований перед получением терапии биологическими препаратами включает в себя:  

  • Скрининг на наличие активной или латентной туберкулезной инфекции перед назначением ГИБП. Повторные обследования для выявления туберкулезной инфекции следует проводить каждые 6 мес. в ходе лечения ГИБП и через 6 мес. после окончания терапии. Скрининг на туберкулез включает сочетание рентгенографии органов грудной клетки с одним из следующих методов: кожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест®) и/или туберкулинодиагностика высвобождения ИФНγ in vitro (QuantiFERON©-TBGold). 
  • Скрининговое обследование на вирусные гепатиты B/С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). 

Врачу необходимо тщательно мониторировать состояние пациента на фоне лечения ГИБП, а также обращать внимание пациента на то, что только четкое выполнение всех рекомендаций поможет избежать возможных нежелательных явлений и максимально быстро получить желаемый эффект от назначенного препарата. 

Удержание эффекта 

Известно, что все ГИБП обладают потенциальной иммуногенностью, т. е. способностью индуцировать нежелательный иммунный ответ с образованием антител к препарату, что может приводить к уменьшению концентрации ГИБП и снижению клинического ответа [13]. Иммуногенность препарата во многом зависит от структуры молекулы, химерные моноклональные антитела, к которым относится инфликсимаб, характеризуются более высокой иммуногенностью по сравнению с гуманизированными и полностью идентичными человеческими молекулами [14]. Так, частота обнаружения антител к инфликсимабу составляет от 12–44% у больных ревматоидным артритом и до 29% у пациентов с АС, к адалимумабу – от 1 до 87%, к этанерцепту – от 0 до 18% [14–15]. Очень низкую иммуногенность продемонстрировали иИЛ-17А, в частности при применении нетакимаба антитела регистрировались менее чем у 0,5% пациентов. В целом, при развитии вторичной неэффективности иФНОα предпочтительно переводить пациента на препарат с другой структурой молекулы [16]. 

Источники

  1. Bumander A.Petersson I.F., Bergman S., Englund M. Population-based elimate of common comorbidities and cardio-vascular disease in ankylosing spondylitis. Arthritis Care Res. 2011;63(4):550-6. doi: 10.1002/ acr.20408.  
  2. Papadakis J.A.Sidiropoulos P.I.Karvounaris S.A., et al. High prevalence of metabolic syndrome and cardio-vascular risk factors in men with ankylosing spondylitis on anti-TNFa treatment: correlation with disease activity. Clin Exper Rheumatol. 2009; 27(2):292-8 
  3. Ben Taarit C.Ajlani H., Ben Moussa F., et al. Renal involvement in ankylosing spondylitis: concerning 210 cases. Rev Med Intern. 2005;26(12):966-9. doi: 10.1016/j.revmed.2005.07.017. 
  4. Lange U.Stapfer G.Ditting T., et al. Pathologic alterations of the heart and the kidney in patients with ankylosing spondylitis. Eur J Med Res. 2007;12(12):573-81. 
  5. Strobel E.S.Fritschka E. Renal diseases in ankylosing spondylitis: review of the literature illustrated by cfse reports. Clin Rheumatol. 1998;17(6):524-30. doi:10.1007/BF01451293  
  6. Dougados M.Gueguen A., Nakache J., et al. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus 6 weeks non-steroidal anti-inflammatory drug trial. Rheumatology (Oxford). 1999;38(3):235-44.  
  7. Song I.H.Poddubnyy D.A.Rudwaleit M.Sieper J., et al. Benefits and risk of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroid antyinflamatory drugs. Arthritis Rheum. 2008;58(4): 929-38. doi: 10.1002/art.23275. 
  8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И., Яхно Н.Н., Арутюнов Г.П., Алексеева Л.И., Абузарова Г.Р., Евсеев М.А., Кукушкин М.Л., Копенкин С.С., Лила А.М., Лапина Т.Л., Новикова Д.С., Попкова Т.В., Ребров А.П., Скоробогатых К.В., Чичасова Н.Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратовКлинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1-29. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-1-29 
  9. Van der Heijde D.Sieper J.Maksymowych W.P., et al; Assessment of SpondyloArthritis International Society. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritisAnn Rheum Dis. 2011;70(6):905-8. 
  10. Лапшина С.А., Дубинина Т.В.Бадокин В.В. и др. Ингибиторы фактора некроза опухоли α в лечении аксиальных спондилоартритов (включая анкилозирующий спондилит). Научно-практическая ревматология. 2016;54 (Прил 1):75-9 
  11. Hohenberger M., Cardwell L.A.Oussedik E., et al. Interleukin-17 inhibition: role in psoriasis and inflammatory bowel disease. J Dermatolog Treat. 2017 May;18:1-23. doi: 10.1080/09546634.2017.1329511  
  12. Baeten D.Sieper J., Braun J., et al. Secukinumab, an interleukin17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med. 2015 Dec 24;373(26):2534-48. doi: 10.1056/NEJMoa1505066 
  13. Насонов Е.Л., редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 552 с. 
  14. Emi Aikawa N., de Carvalho J.F., Artur Almeida Silva C.Bonfa E. Immunogenicity of Anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr;38(2-3):82-9. doi: 10.1007/s12016-009-8140-3 
  15. De Vries M.K.Wolbink G.J.Stapel S.O., et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1252-4. Epub 2007 May 1. doi:10.1136/ard.2007.072397. 
  16. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Лапшина С.А. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и генно-инженерных биологических препаратов для лечения аксиальных спондилоартритов. Рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):474-484.